Laurie Freire Boullosa onbezoldigd medewerker

Onderzoek Laurie Freire Boullosa

Onderzoeksgroep

Rationeel uitgedachte drug screening met de drug repurposing kandidaat Auranofin in patiënt afgeleide organoïd modellen van longkanker en pancreaskanker 01/11/2022 - 30/04/2023

Abstract

Niet-kleincellige longkanker (NSCLC) en pancreaskanker (PDAC) zijn twee van de meest voorkomende en dodelijkste kankers wereldwijd. De overlevingskansen van deze patiënten zijn zeer gering als gevolg van het gevorderde stadium waarin de diagnose vaak wordt gesteld en hun snelle progressieve karakter. Er is nood aan nieuwe en meer doeltreffende behandelingen om de slechte overlevingskansen en levenskwaliteit van deze patiënten te verbeteren. Deze nood aan nieuwe therapeutische opties moedigde me aan om de snelste weg naar een klinische toepassing te vinden. We maken hiervoor gebruik van de drug Auranofine, die vroeger gebruikt werd als behandeling tegen reumatoïde artritis en nu opgenomen is in een lijst van interessante producten voor drug repurposing (cfr. website Antikankerfonds). Drug repurposing is het hergebruiken van geneesmiddelen die, hoewel ze voor bepaalde ziekten zijn ontwikkeld, later ook nuttig blijken voor andere ziekten, zoals het bestrijden van kanker. Ik was de eerste die het therapeutisch antikankerpotentieel van Auranofine aantoonde in p53-gemuteerde NSCLC- en PDAC-kankercellijnen, waarin het verschillende moleculaire celdoodmechanismen in gang zette (apoptose, ferroptose en immunogene celdood) door het induceren van oxidatieve stress. Verder bouwend op deze veelbelovende resultaten met Auranofine als monotherapie, kan dit verder verbeterd worden door rationeel ontworpen combinatiestrategieën. Het doel van dit project is om een high-throughput drug screening uit te voeren van een uitgebreide reeks rationeel uitgedachte combinatietherapieën met Auranofine, in een set van patiënt-afgeleide NSCLC en PDAC 3D-organoïden met behulp van ons eigen ontwikkeld drug screening platform Orbits. De recente introductie van primaire patiënt-afgeleide organoïden als meer fysiologisch relevante predictieve kankermodellen heeft geleid tot een kleine revolutie binnen het kankeronderzoek. Dit stelt ons in staat om voor de eerste keer te bestuderen welke combinatiestrategieën met Auranofine het meest belovend zijn en welke patiëntkenmerken gerelateerd zijn aan therapierespons. Over het algemeen zal het succesvol hergebruiken van het geneesmiddel Auranofine als kankerbehandeling bijdragen aan een positieve impact op de levensverwachting en levenskwaliteit van patiënten, aan een snelle klinische implementatie en aan goedkopere kankerbehandelingen en zorgkost.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Studie naar het potentieel en de onderliggende mechanismen van p53-gerichte medicatie in combinatie met immunotherapie ter stimulatie van een innate immuunrespons gericht tegen niet-kleincellig longcarcinoom. 01/10/2020 - 26/10/2022

Abstract

Ondanks verschillende recente doorbraken blijft longkanker de voornaamste kanker-gerelateerde doodsoorzaak in de wereld. Niet-kleincellig longcarcinoom wordt gekenmerkt door een 5-jaarsoverleving van minder dan 20%. Dit is hoofdzakelijk het gevolg van resistentie tegen de huidige therapieën. In de zoektocht naar nieuwe antikanker behandelingen hebben we ontdekt dat Auranofin, een oude drug die gebruikt wordt voor reumatoïde artritis, zeer efficiënt longkankercellen doodt die hoge expressie van mutant p53 hebben. P53 is het meest frequent gemuteerde eiwit in longkanker en is vaak geassocieerd met een slechte therapeutische respons. Auranofin inhibeert het antioxidant eiwit thioredoxin reductase en eerdere studies hebben aangetoond dat hierdoor verschillende kankergerelateerde processen gestopt kunnen worden. Momenteel is er echter weinig geweten over de mechanismen waarop Auranofin kankercellen kan doden en of Auranofin de immunosuppressieve tumor microomgeving kan veranderen. Recent werd ook aangetoond dat deze processen betrokken kunnen zijn in het aantrekken van cellen naar de tumor die het immuunsysteem onderdrukken en ervoor zorgen dat de kankercel zich kan verbergen voor immuuncellen. In dit strategisch basisonderzoek hebben we reeds ontdekt dat Auranofin longkankercellen kan doden via verschillende types van immunogene celdood, waaronder de cellulaire 'roest' ferroptose, die het immuunsysteem van de patiënt kunnen activeren om de longkankercellen vervolgens te elimineren. Daarnaast zullen we ook nagaan wat voor invloed Auranofin behandeling heeft op de verschillende soorten immuuncellen in de tumor om zo te bepalen of Auranofin een geschikte kandidaat is voor combinatiestrategieën met immunotherapie.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Studie naar het potentieel en de onderliggende mechanismen van p53-gerichte medicatie in combinatie met immunotherapie ter stimulatie van een innate immuunrespons gericht tegen niet-kleincellig longcarcinoom. 01/10/2018 - 30/09/2020

Abstract

De huidige kankerbehandelingen evolueren naar gepersonaliseerde geneeskunde. Deze vooruitgang wordt ondersteund door de continue ontwikkeling van nieuwe doelgerichte therapieën en immunotherapie. Ondanks verschillende recente doorbraken blijft longkanker de voornaamste kanker-gerelateerde doodsoorzaak in de wereld. Niet-kleincellig longcarcinoom wordt gekenmerkt door een 5-jaarsoverleving van minder dan 20%. Dit is hoofdzakelijk het gevolg van resistentie tegen de huidige therapieën. Het Centrum voor Oncologisch Onderzoek heeft de rol van het p53-proteïne bestudeerd als resistentiemechanisme voor conventioneel gebruikte agentia die DNA-schade induceren. Hierbij hebben we aangetoond dat therapeutische reactivatie van zowel wild-type als mutant p53 de cytotoxische respons van cisplatine-behandeling synergistisch versterkt. In de huidige studie willen we deze antitumorale respons verder versterken door het immuunsysteem te betrekken. Hiervoor zal nagegaan worden of p53-gerichte therapieën, als monotherapie of in combinatie met het DNA-schade inducerende chemotherapeuticum cisplatine, in staat zijn tumorcellen te elimineren door het aantrekken en activeren van 'natural killer' (NK)-cellen. Het resultaat van deze studie kan leiden tot een innovatieve therapeutische strategie waarbij een DNA-schade inducerend chemotherapeuticum gecombineerd wordt met nieuwe doelgerichte- en immunotherapie. Op deze manier kunnen tumorcellen specifieker behandeld en geëlimineerd worden via de verdedigingsmechanismen van de patiënt.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

De innate immuunrespons betrekken bij p53-gerichte combinatietherapieën. 01/10/2017 - 30/09/2018

Abstract

De huidige kankerbehandelingen evolueren naar gepersonaliseerde geneeskunde. Deze vooruitgang wordt ondersteund door de continue ontwikkeling van nieuwe doelgerichte therapieën en immunotherapie. Ondanks verschillende recente doorbraken blijft longkanker de voornaamste kanker-gerelateerde doodsoorzaak in de wereld. Niet-kleincellig longcarcinoom wordt gekenmerkt door een 5-jaarsoverleving van minder dan 20%. Dit is hoofdzakelijk het gevolg van resistentie tegen de huidige therapieën. Het Centrum voor Oncologisch Onderzoek heeft de rol van het p53-proteïne bestudeerd als resistentiemechanisme voor conventioneel gebruikte agentia die DNA-schade induceren. Hierbij hebben we aangetoond dat therapeutische reactivatie van zowel wild-type als mutant p53 de cytotoxische respons van cisplatine-behandeling synergistisch versterkt. In de huidige studie willen we deze antitumorale respons verder versterken door het immuunsysteem te betrekken. Hiervoor zal nagegaan worden of p53-gerichte therapieën, als monotherapie of in combinatie met het DNA-schade inducerende chemotherapeuticum cisplatine, in staat zijn tumorcellen te elimineren door het aantrekken en activeren van 'natural killer' (NK)-cellen via de receptor NKG2D. Deze studie zal zich richten op (I) de p53-afhankelijke inductie van NKG2D-ligandexpressie en NK-celgerichte chemo- en cytokinesecretie in cellijnen van niet-kleincellig longcarcinoom; (II) NK-celgemedieerde inductie van tumorceldood in coculturen in vitro; (III) het mogelijke additionele antitumoraal effect van interleukine-15 als NK-celstimulator. Het resultaat van deze studie kan leiden tot een innovatieve therapeutische strategie waarbij een DNA-schade inducerend chemotherapeuticum gecombineerd wordt met nieuwe doelgerichte- en immunotherapie. Op deze manier kunnen tumorcellen specifieker behandeld en geëlimineerd worden via de verdedigingsmechanismen van de patiënt.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

    Project type(s)

    • Onderzoeksproject