Abstract
De ziekte van Alzheimer (AD) is een neurodegeneratieve aandoening gekenmerkt door extracellulaire amyloïde bèta (A?) ophoping en intracellulaire tau-tangles. Het is de meest voorkomende vorm van dementie, de vijfde belangrijkste doodsoorzaak en een enorme maatschappelijke en economische last. Effectieve geneesmiddelen zijn beperkt. Klinische proeven voor AD zijn gericht op het verwijderen van A?, het ziekteveroorzakende eiwit volgens de "amyloïde cascadehypothese". Ze houden echter geen rekening met microglia, de immuuncellen van de hersenen. Microglia zijn belangrijke spelers in de "cellulaire fase theorie", die stelt dat A? weliswaar fungeert als initiële trigger, maar dat cellulaire veranderingen tot ziekte leiden. Ik zal beide theorieën combineren in een nieuw paradigma, geïnspireerd op de beloftevolle CAR-T kankerbehandeling, en een CAR-microglia-systeem ontwikkelen voor AD. Ik zal een CRISPR-Cas KO screening uitvoeren gekoppeld aan A? fagocytose assays om het interactoom tussen A? en microglia te bestuderen. Hits die leiden tot veranderde A? fagocytose zal ik gebruiken om CAR-microglia met hoge affiniteit voor A? te ontwikkelen. Ik zal de efficiëntie van deze cellen in het verwijderen van A? testen met een gehumaniseerd AD muismodel. Tenslotte zal ik de meest succesvolle CAR-microglia testen met amyloid-PET beeldvorming en CSF analyse. Dit project zal nieuwe inzichten geven in het A?-microglia interactoom en kan een nieuwe therapeutische aanpak voor AD opleveren.
Onderzoeker(s)
Onderzoeksgroep(en)
Project type(s)