Abstract
Obesitas wordt een wereldwijde bedreiging, die niet alleen de vruchtbaarheid van vrouwen vermindert, maar ook de gezondheid van het nageslacht aantast. De kwaliteit van de oöcyten die zich ontwikkelen onder obesitas-geassocieerde metabole stress gaat aanzienlijk achteruit, voornamelijk door oxidatieve stress (OS) en mitochondriale (MT) disfunctie. De defecte mitochondriën worden overgedragen op het embryo, met aanhoudend hoge OS-niveaus, wat leidt tot transcriptie, epigenetische en fenotypische veranderingen en lage zwangerschapspercentages, zelfs wanneer klinische geassisteerde voortplantingsbehandelingen worden gebruikt. Vroege embryo's missen het vermogen om deze cellulaire homeostase te herstellen of mitofagie en mitogenese te activeren om zo de MT-functies te verjongen en de overleving van het embryo te ondersteunen. De huidige klinische ingrepen tijdens de preconceptieperiode, zoals dieet normalisatie en vasten, verbeteren de systemische metabole gezondheid maar slagen er niet in de MT-functies van de eicel te corrigeren. Recente MT-gerichte antioxidanten en stoffen die mitofagie induceren blijken efficiënt in het bestrijden van MT-disfunctie bij verschillende stofwisselingsziekten. Deze behandelingen zouden de kwaliteit van oöcyten kunnen verbeteren wanneer zij in vitro worden toegediend, maar hun efficiëntie om MT-functies te verbeteren in metabool gestreste eicellen van zwaarlijvige vrouwen in vivo is nog niet eerder onderzocht, maar wel zeer actueel en belangrijk. In dit project veronderstellen we dat behandelingen met specifieke farmaca de MT-functies in eicellen kunnen ondersteunen. Een gerichte vermindering van MT-oxidatieve stress of activering van mitofagie en mitogenese tijdens de preconceptie periode bij obese vrouwen kan de kwaliteit en de ontwikkelingscompetentie van de eicel verbeteren. We nemen aan dat deze aanpak ook de kwaliteit van het resulterende embryo zal verbeteren en daarenboven de epigenetische programmering tijdens de verdere ontwikkeling zal normaliseren. Daarom willen we eerst de MT-functies en -kwaliteit van eicellen in vivo verbeteren bij vrouwen met obesitas door gebruik te maken van MitoQ, een MT-gerichte antioxidant (d.w.z. voor MT-gerichte ondersteuning), of Liraglutide, een krachtig anti-diabetisch geneesmiddel dat steeds meer gebruikt wordt voor gewichtscontrole en waarvan bekend is dat het mitofagie stimuleert via de SIRT1-PINK1-Parkin-afhankelijke ubiquitinepathway (REPAIR en REJUVINATIE). Hiervoor gebruiken we een gevalideerd outbred Swiss muismodel om zo de pathofysiologische relevantie voor de mens te vergroten. Ten tweede willen we de efficiëntie van verschillende MT-gerichte therapieën testen en vergelijken wanneer ze in vitro worden toegediend tijdens in vitro cultuur van embryo's afkomstig van rijpe eicellen van obese muizen (EMBRYO RESCUE). We zullen de effecten vergelijken van MitoQ, Liraglutide en Rapamycine om mitofagie te induceren door de mTOR-TORC1 pathways af te remmen. Bovendien zal er onderzocht worden of de MT-therapie de door obesitas veroorzaakte epigenetische veranderingen in de geproduceerde embryo's kan verminderen. Ten slotte, en dat is het belangrijkste, zullen we als eersten het effect van deze OOCARE op de gezondheid van de nakomelingen na de embryotransfer onderzoeken. Gezien de pandemische impact van obesitas en metabole aandoeningen, is dit fundamentele onderzoek nodig als basis voor de ontwikkeling van efficiënte strategieën om de menselijke vruchtbaarheid bij de conceptie te verbeteren. Hierbij moeten we eerst focussen op de mitochondriën van de eicel. Daarenboven stelt deze fundamentele aanpak ook de gezondheidsresultaten bij kinderen van zwaarlijvige moeders centraal. Het project combineert de complementaire expertise over eicelkwaliteit binnen het Gamete Research Centre, geleid door Prof. Jo Leroy, met de kennis over autofagie van Prof. Wim Martinet (Laboratorium voor Fysiofarmacologie).
Onderzoeker(s)
Onderzoeksgroep(en)
Project type(s)