Onderzoek Luisa Vonghia

Abstract

Niet-alcoholische leververvetting (NAFLD) is momenteel de meest voorkomende chronische leverziekte in de westerse wereld en treft ongeveer 20-30% van de bevolking. Het sleutelkenmerk van NAFLD is de vetstapeling in de hepatocyten. De gelijktijdige aanwezigheid van ontsteking en degeneratieve beschadiging van hepatocyten wordt aangeduid als niet-alcoholische steatohepatitis (NASH). Tot 30% van de patiënten met NAFLD heeft NASH, wat mogelijk leidt tot progressieve leverfibrose, levercirrose en hepatocellulair carcinoom. Momenteel bestaat er geen goedgekeurde farmacotherapie om de progressie van de ziekte tegen te gaan. Vanuit pathofysiologisch oogpunt zijn meerdere mechanismen, die momenteel nog maar deels ontrafeld zijn, betrokken bij het ontstaan van NALFD. Er zijn ook verschillende organen bij betrokken, waaronder het vetweefsel. De wisselwerking tussen deze organen speelt potentieel een belangrijke rol in het veroorzaken van metabole en orgaanspecifieke schade, met een bijkomende rol voor genetisch factoren. Veranderingen in het vetweefsel, resulteren in een impact op andere organen. Bovendien laten meer en meer gegevens, waaronder die van onze eigen onderzoeksgroep, zien dat insulineresistentie op het niveau van het vetweefsel zelf nauw correleert houdt met de ernst van de leverschade. Interessant is dat het klinische verloop van de ziekte buitengewoon dynamisch is en kan worden omgekeerd. Het algemene concept is dat de mate van activiteit van NASH fluctueert in de tijd, waarschijnlijk in relatie tot veranderingen in de metabole drijvende krachten van de ziekte, en dat ook de progressie van fibrose een fluctuerend verloop kent. Onze eerdere resultaten stellen dit concept van omkeerbaarheid in vraag. In een high fat high fructose model (HFHFD) (waarin we T-cel-gerelateerde immunologische mechanismen in NAFLD- pathogenese hebben onderzocht) hebben we aangetoond dat, na omzetting van het dieet naar een controle dieet (en hoewel de meeste door HFHFD geïnduceerde metabole en histologische veranderingen normaliseerden), bleef de veranderingen in de T-cel-subsets bestaan. We waren hiermee de eersten die deze aanhoudende veranderingen op het niveau van meerdere T-cel-subgroepen in lever en vetweefsel aantoonden. Deze bevindingen dagen ons huidige concept van de omkeerbaarheid van NASH na gewichtsverlies uit en roepen de vraag op of hernieuwde blootstelling een versterkte beschadigende respons zou kunnen opwekken (en dus een versnelde ziekteprogressie). Momenteel bestaat er geen goedgekeurde farmacotherapie om de progressie van de ziekte tegen te gaan. Een van de meest veelbelovende medicijnen zijn de peroxisoom proliferator-geactiveerde receptor (PPARs) agonisten. De 3 PPAR isotypes zijn belangrijke regulatoren van metabolisme, ontsteking en fibrogenese. We hebben de rol van PPARalpha-expressie in de lever aangetoond in preklinische modellen en bij NASH-patiënten. We hebben onlangs significante gunstige effecten gerapporteerd van de panPPAR-agonist lanifibranor op steatohepatitis en op de ernst van fibrose in een Phase2b-studie van niet-cirrhotische NASH- patiënten. Bovendien werd een verbetering van het metabole profiel aangetoond. In voorliggend project proberen we eerst de mechanismen die ten grondslag liggen aan de interactie tussen de lever en het disfunctioneel vetweefsel in NAFLD op te helderen, door een heel uitgebreide set aan gegevens te integreren die zijn verkregen in een grote cohorte goed gekarakteriseerde NAFLD patiënten, met inbegrip van een uitgebreid metabool profiel en gegevens over genexpressie. Ten tweede onderzoeken we de omkeerbaarheid van de veranderingen van de vetweefsel-lever-as en, ten derde, het effect op het ziekteverloop van de blootstelling aan repetitieve insulten (rechallenge). Ten slotte zullen we het effect evalueren van de modulatie van de PPAR cascade bij het voorkomen van een verhoogde ziekteprogressie na herhaalde blootstellingen aan metabole drivers.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Vonghia Luisa
• Mandaathouder: Beyene Nateneal Tamerat

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium Experimentele geneeskunde en Pediatrie (LEMP).

Project type(s)

• Onderzoeksproject