Onderzoek Lut Van Laer

Abstract

Thoracale aorta aneurysma's (TAAs) zijn het gevolg van progressieve dilatatie van de thoracale aorta. Ze leiden frequent tot aortadissecties en aortarupturen, dewelke met een mortaliteit van 50% gepaard gaan. TAAs vertegenwoordigen bijgevolg een prominente oorzaak van morbiditeit en plotse dood in de Westerse populatie. Gedurende de voorbije 25 jaar hebben extensieve studies meer dan 25 genen geïdentificeerd waarin mutaties tot familiale vormen van TAA leiden. Functionele karakterisatie van deze genen wees abnormale extracellulaire matrix homeostase, transformerende groeifactor-β signalisatie en vasculaire gladde spiercel contractiliteit aan als erg belangrijke ziekte-gerelateerde processen. Ontwikkeling van nieuwe therapeutische strategieën vergt echter een nog betere en gedetailleerdere pathogenetische en pathomechanistische kennis. Omwille van de recente beschikbaarheid en snelle evolutie van de zogenaamde 'next-generation sequencing technologies', anticiperen we eerder eenvoudige identificatie van de overige genetische TAA-oorzaken in de komende jaren. Gegeven het feit dat TAA gekarakteriseerd wordt door significant verminderde penetrantie en variabele expressiviteit, vormen 'modifier' studies nu een belangrijk en uitdagend nieuw parcours in het genetisch TAA veld. In dit project gaan we op zoek naar de genetische 'modifiers' die de fenotypische variabiliteit kunnen verklaren die optreedt in geselecteerde families met autosomaal dominante syndromale TAA, meer bepaald met het Loeys-Dietz syndroom. Innovatieve technologieën zoals genoom-sequenering en creatie van geïnduceerde pluripotente stamcellen zullen hiervoor gebruikt worden. De verwachte resultaten zullen de huidige TAA-kennis significant uitbreiden, genetische 'counseling' substantieel verbeteren, en ongeëvenaarde mogelijkheden bieden wat de ontwikkeling van nieuwe therapeutische strategieën betreft.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Laer Lut
• Co-promotor: Verstraeten Aline
• Mandaathouder: Perik Melanie

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Expansie van de thoracale aorta (aneurysma's; TAA) gaat gepaard met een significant risico op aorta dissecties/rupturen. Deze laatsten kunnen tot ernstige interne bloedingen leiden, vaak met de dood tot gevolg. Tot op heden werden reeds meer dan 20 TAA-genen geïdentificeerd. Desalniettemin is het genetische en mechanistische ziekteplaatje nog lang niet compleet, wat de ontwikkeling van beloftevolle diagnostische tools en therapieën bemoeilijkt. Dit project heeft als doel de pathomechanistische TAA puzzel verder op te lossen aan de hand van de identificatie en functionele karakterisatie van nieuwe protectieve en risico-verhogende TAA-genen. Sterke argumenten wijzen erop dat ten minste één nog te identificeren TAA-gen op het X-chromosoom ligt. Recent identificeerde onze onderzoeksgroep inderdaad een nieuw X-gebonden gen, biglycan (BGN). Interessant genoeg blijken enkele muisstammen over een intrinsieke beschermende factor voor BGN-gerelateerde TAA te beschikken. Wij zullen deze protectieve factor bepalen, en vervolgens nagaan of dit protectief effect ook naar de mens getransleerd kan worden. Het tweede genetische luik van dit project bouwt verder op de observatie dat vrouwen met het syndroom van Turner (TS), dewelke de korte arm van het X-chromosoom of het volledige X-chromosoom missen, opvallend frequent met TAA presenteren. De reeds gekende X-gebonden TAA-genen bevinden zich echter allen op de lange arm van het X-chromosoom. Bijgevolg ambiëren we een nieuw Xp-gebonden TAA gen te identificeren via X-chromosoom sequenering in TS vrouwen. Ten slotte zal aan de hand van patiëntstalen en transgene cel- en diermodellen het pathophysiologisch effect van de gevonden ziekte-gerelateerde varianten functioneel nagegaan worden, met als doel de reeds opgehelderde ziekte-pathways verder te karakteriseren, of er zelfs nieuwe te ontdekken.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Loeys Bart
• Co-promotor: Van Laer Lut
• Co-promotor: Verstraeten Aline

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

De bicuspide aortaklep (BAV) is met een prevalentie van 1–2% de meest voorkomende congenitale hartafwijking. Tien tot twintig procent van de BAV patiënten ontwikkelen thoracale aorta-aneurysma's (TAA). Wanneer TAA niet behandeld worden, kunnen deze leiden tot levensbedreigende aorta dissecties en –rupturen. Het is daarom van essentieel belang om TAA tijdig te identificeren in BAV patiënten, om de progressie continu op te volgen en om ze te behandelen. Het algemeen doel is om de genetische basis van BAV/TAA te identificeren, de geïdentificeerde genen te karakteriseren en de pathogenese op te helderen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Loeys Bart
• Co-promotor: Van Laer Lut
• Mandaathouder: Luyckx Ilse

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Bicuspide aortaklep (BAV), een aortaklep bestaande uit twee in plaats van drie kleppen, is de meest voorkomende congenitale hartafwijking met een prevalentie van 1 tot 2% in de algemene populatie. Deze hartafwijking blijft vaak asymptomatisch, nochtans kunnen aneurysma's in de ascenderende aorta ontwikkelen in 10-20% van de BAV patiënten. Wanneer dit niet tijdig opgemerkt wordt, bestaat de kans op aorta dissectie wat fataal kan zijn. Door de prevalente aard van de aandoening vormt BAV een belangrijk gezondheidsprobleem. Historisch werd gedacht dat de abnormale bloedstroom in de bicuspide aortaklep leidde tot aneurysma vorming. Maar recent is gebleken dat de genetische contributie zeer belangrijk is en men gaat er nu vanuit dat dezelfde genetische factoren bijdragen tot de ontwikkeling van de klepafwijking en de vorming van aorta aneurysma's. Het erfelijkheidspatroon is het meest consistent met een autosomaal dominante aandoening met variabele penetrantie en expressiviteit. In dit project wordt gefocust op twee doelen. Ten eerste zullen we de potentiële contributie van de canonische en niet-canonische TGFβ signaalcascades in BAV onderzoeken, welke sterk betrokken zijn in Marfan-gerelateerde aorta aneurysma's. Daarnaast willen we de genetische basis van BAV identificeren door gebruik te maken van een state-of-the-art techniek: whole exome sequencing.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Loeys Bart
• Co-promotor: Van Laer Lut
• Mandaathouder: Gillis Elisabeth

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds Fondation LEDUCQ. UA levert aan Fondation LEDUCQ de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Loeys Bart
• Co-promotor: Van Laer Lut

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Bicuspide aortaklep (BAV) is één van de meest voorkomende aangeboren hartafwijkingen met een geschatte prevalentie van 1-2%. Deze afwijking blijft meestal asymptomatisch, maar ascenderende aorta aneurysma's kunnen ontwikkelen in 10-20% van de gevallen. Momenteel gaat men ervan uit dat dezelfde genetische factor van toepassing is op de ontwikkeling van een klepafwijking en de vorming van een thoracaal aorta aneurysma (TAA). Eén van de belangrijkste doelen van dit project is dan ook identificatie van de genetische basis van BAV/TAA, dit door middel van "next generation sequencing".

Onderzoeker(s)

• Promotor: Loeys Bart
• Co-promotor: Van Laer Lut
• Mandaathouder: Gillis Elisabeth

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

De hoofddoelstelling van dit project is de toepassing van nieuwe genetische technologie in de preventie, diagnose en behandeling van patiënten en familieleden met risico voor plotse dood (SCD, door aorta aneurysma's (TAA), primaire elektrische aandoeningen (PED) en cardiomyopathieën (CM). Om de projectdoelstellingen te bereiken, worden een aantal bestaande technologieën gecombineerd, protocols gevalideerd en geïmplementeerd en enkele sleutelprocessen van genetische counseling geëvalueerd.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Loeys Bart
• Co-promotor: Van Laer Lut

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds IWT. UA levert aan IWT de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Loeys Bart
• Co-promotor: Van Laer Lut
• Mandaathouder: Schepers Dorien

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project betreft fundamenteel kennisgrensverleggend onderzoek gefinancierd door het Fonds voor Wetenschappelijk Onderzoek-Vlaanderen. Het project werd betoelaagd na selectie door het bevoegde FWO-expertpanel.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Loeys Bart
• Co-promotor: Paelinck Bernard
• Co-promotor: Van Laer Lut
• Co-promotor: Vrints Christiaan

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds de Aneurysmal Pathology Foundation. UA levert aan Aneurysmal Pathology Foundation de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Loeys Bart
• Co-promotor: Van Laer Lut

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Sinds de voltooiing van het humane genoom project in 2003 en de volledige ontrafeling van de code van het menselijke genoom, is het onderzoek in de medische genetica met rasse schreden vooruitgaan zowel op technologisch vlak als op het vlak van kennis. Een beter inzicht in de structuur en functie van het menselijke genoom heeft geleid tot de ontwikkeling van nieuwe onderzoeksmethodes die snel kunnen toegepast worden in studie van humane aandoeningen. Deze genetische revolutie heeft geleid tot de ontwikkeling van een geïndividualiseerde geneeskunde waarbij genetische informatie gebruikt wordt voor een betere diagnosestelling, behandeling en preventie van ziekten. In het verleden nam de identificatie van ziektegenen heel veel tijd en middelen in beslag en kon vaak enkel gebruik gemaakt worden van grote families met meerdere aangetaste individuen. Door middel van positionele clonering met koppelingsanalyse werden de verantwoordelijke genomische regio's geïdentificeerd binnen de familie. Nadien nam het vaak nog verschillende jaren in beslag om de causale variant (mutatie) in de genomische regio te vinden. Enkel nadat deze mutaties gevonden werden, kon onderzoek starten naar de ziekteveroorzakende mechanismes met als doel nieuwe aanknopingspunten voor behandelingsstrategieën te ontdekken. Over de laatste jaren leidde de ontwikkeling van een nieuwe sequeneringstechnologie tot een drastische daling van de kosten en een significante toename van de analyse snelheid. Met deze "volgende generatie sequeneringstechnologie" is het mogelijk geworden om het genoom van één enkel individu te analyseren. In dit project willen we deze technologie gebruiken om met behulp van "exoom" sequencing nieuwe genen te identificeren. Met deze toepassing concentreren we ons op het coderende deel van het genoom (het exoom) dat slechts 1% van het gehele humane genoom vertegenwoordigt maar naar schatting wel 85% van alle ziekteveroorzakende mutaties bevat. We willen deze nieuwe krachtige technologie implementeren om het proces van genidentificatie te versnellen zodat we ons onmiddellijk kunnen richten op een beter begrip van de pathogenese en zo de translatie naar de klinische zorg kunnen faciliteren. In de beginfase zullen we deze strategie gebruiken voor de studie van twee groepen aandoeningen waarvoor de promotoren een sterke klinische expertise hebben uitgebouwd, met name aneurysmata en skeletdysplasieën. De analysestrategieën die tijdens dit project geoptimaliseerd worden, kunnen later als een model dienen voor de studie van andere cardiovasculaire aandoeningen (bijvoorbeeld geleidingsstoornissen of cardiomyopathieën) of andere meer frequent voorkomende aandoeningen (zoals osteoarthrose of osteoporose) met complexe genetische basis. Bovendien zullen de bio-informatica toepassingen die tijdens dit project ontwikkeld worden, geëxtrapoleerd kunnen worden naar andere humane aandoening met een genetische basis. Tijdens dit project zijn er drie belangrijke doelstellingen. Ten eerste zullen we klassieke koppelingsanalyses combineren met exoom sequencing ten einde nieuwe ziektegenen te identificeren. Ten tweede, zullen we exoom sequencing toepassen om het moleculair screeningsproces in genetisch heterogene aandoeningen te vergemakkelijken. Dit zal de tijd nodig voor een moleculaire bevestiging van een klinische diagnose drastisch verminderen. Ten derde zullen we exoom sequencing gebruiken om het verantwoordelijke genetische defect op te sporen in sporadische patiënten met aandoeningen waarvoor geen genen bekend zijn of waarvoor de gekende causale genen zijn uitgesloten. Dit project zal de basis vormen voor verder functionele onderzoek met het oog op een beter begrip van de ziekteveroorzakende mechanismen. Daarenboven zal het ook een platform opleveren die andere onderzoekers in de mogelijkheid zullen stellen de genetische basis van andere ziekten te bestuderen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Mortier Geert
• Co-promotor: Loeys Bart
• Co-promotor: Van Laer Lut

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Met dit onderzoek zullen we trachten de fysiologische functie van DFNA5 te ontrafelen en de pathofysiologische mechanismen die aan de basis liggen van DFNA5-geassocieerd gehoorverlies verder op te helderen. Concreet zullen we trachten het toxisch eiwitgedeelte binnen DFNA5 te lokaliseren, de 'pathways' te ontrafelen waarbinnen wild type DFNA5 werkzaam is en via genetische associatiestudies een link aan te tonen met ouderdomsslechthorendheid (Age Related Hearing Impairment: ARHI).

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Camp Guy
• Co-promotor: Van Laer Lut
• Mandaathouder: Op de Beeck Ken

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

De algemene doelstelling van dit project is een beter inzicht te verkrijgen in het ontstaan van ARHI, een complexe vorm van gehoorverlies. Hiertoe zullen we in eerste instantie twee recent geïdentificeerde ARHI susceptibiliteitsgenen, GRHL2 en GRM7, verder bestuderen aan de hand van genetische en functionele studies.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Camp Guy
• Co-promotor: Van Laer Lut

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Onze algemene doelstelling is een beter inzicht te verkrijgen in het ontstaan van ARHI, een complexe vorm van gehoorverlies, en de rol die GRHL2 en GRM7 hierbij spelen. We menen dat dit zal bijdragen tot nieuwe diagnostische mogelijkheden, preventiemaatregelen en ontwikkeling van verbeterde therapeutische strategieën waardoor de levenskwaliteit van de patiënt zal stijgen. Om dit te verwezenlijken streven we verschillende specifieke doelstellingen na, die worden uitgewerkt in onderstaand project.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Camp Guy
• Promotor: Van Laer Lut
• Co-promotor: Van Camp Guy
• Mandaathouder: Bonneux Sarah

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Met dit onderzoek zullen we trachten de fysiologische functie van DFNA5 te ontrafelen en de pathofysiologische mechanismen die aan de basis liggen van DFNA5-geassocieerd gehoorverlies verder op te helderen. Concreet zullen we trachten het toxisch eiwitgedeelte binnen DFNA5 te lokaliseren, de 'pathways' te ontrafelen waarbinnen wild type DFNA5 werkzaam is en via genetische associatiestudies een link aan te tonen met ouderdomsslechthorendheid (Age Related Hearing Impairment: ARHI).

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Camp Guy
• Co-promotor: Van Laer Lut
• Mandaathouder: Op de Beeck Ken

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Met dit onderzoek zullen we trachten de fysiologische functie van DFNA5 te ontrafelen en de pathofysiologische mechanismen die aan de basis liggen van DFNA5-geassocieerd gehoorverlies verder op te helderen. Concreet zullen we trachten het toxisch eiwitgedeelte binnen DFNA5 te lokaliseren, de 'pathways' te ontrafelen waarbinnen wild type DFNA5 werkzaam is en via genetische associatiestudies een link aan te tonen met ouderdomsslechthorendheid (Age Related Hearing Impairment: ARHI).

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Camp Guy
• Co-promotor: Van Laer Lut
• Mandaathouder: Op de Beeck Ken

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

De algemene doelstelling van dit project is een beter inzicht te verkrijgen in het ontstaan van complexe vormen van gehoorverlies, meer bepaald ouderdomsslechthorendheid (ARHI: Age-Related Hearing Impairment) en lawaai-geïnduceerd gehoorverlies (NIHL: Noise-Induced Hearing Loss), door de identificatie van de betrokken genetische factoren.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Camp Guy
• Mandaathouder: Van Laer Lut

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Camp Guy
• Co-promotor: Van de Heyning Paul
• Co-promotor: Van Laer Lut

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

GJB2 mutaties zijn verantwoordelijk voor een belangrijk percentage van het prelinguaal gehoorverlies. Het gehoorverlies varieert van mild tot zeer ernstig. Een deel van de fenotypische variatie wordt verklaard door het GJB2 genotype. Daarnaast spelen modificerende genen ongetwijfeld een belangrijke rol bij deze variatie. Dit project zal trachten deze modificerende genen te identificeren a.d.h.v. associatiestudies in zorgvuldig geselecteerde kandidaatgenen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Laer Lut

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

DFNA5 is een gen verantwoordelijk voor een autosomaal dominant, progressief, sensorineuraal gehoorverlies startend bij de hoge frequenties op een leeftijd van 5 tot 15 jaar. In eerste instantie werd getracht een muismodel te genereren door de menselijke mutatie na te bootsen via gerichte recombinatie. Dit leidde tot een knockout muis, dewelke echter geen gehoorverlies vertoont. Ondertussen werd een hypothese geformuleerd die stelt dat het gehoorverlies wellicht te wijten is aan een `gain-of-function' mutatie en niet, zoals eerder aangenomen, aan haplo-insufficiëntie. Om de `gain-of-function' mutatie verder te onderzoeken zal daarom in dit project een muismodel worden gegenereerd via pronucleaire injectie van humaan mutant DFNA5 cDNA gekoppeld aan de DFNA5 promotor.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Laer Lut

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project omvat de functionele studie van KCNQ4, een gen voor een progressieve vorm van gehoorverlies. De voornaamste doelstellingen van deze studie zijn: de identificatie van de promoter elementen en de constructie en karakterisatie van een knock-out muis. Tevens zal worden nagegaan of KCNQ4 een rol speelt bij complexe vormen van gehoorverlies.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Camp Guy
• Co-promotor: Van Laer Lut
• Mandaathouder: Van Eyken Els

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Laer Lut

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Gehoorverlies is de meest voorkomende zintuiglijke handicap. Ouderdomsslechthorendheid (OSH) vormt een probleem voor ongeveer de helft van de bejaarden. Ook vestibulaire disfunctie komt frequent voor: 3 tot 5% van de bevolking wordt gedurende zijn leven met vertigo of duizeligheid geconfronteerd. Dit project bestudeerd zowel een complexe vorm van gehoorverlies (OSH) via de identificatie van OSH vatbaarheidgenen, als een monogene vorm van gehoorverlies via functionele studies op het DFNA5 gen. Tenslotte wordt ook het vestibulair aspect onderzocht via de identificatie en karakterisatie van het gen verantwoordelijk voor het hoofdschuddende fenotype in een ENU mutante muis.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Camp Guy
• Mandaathouder: Van Laer Lut

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Voor de studie van de moleculaire werking van het binnenoor wordt gebruik gemaakt van uitgebreide families met monogeen gehoorverlies en natuurlijk voorkomende muismutanten. Hoewel tot op heden een groot aantal genen kon gelokaliseerd en geïdentificeerd worden, is de overlap tussen de menselijke en de muizen genen erg klein. Vandaar dat nog een groot aantal genlokalisaties wordt verwacht. Hiervoor wil men gebruik maken van ENU (ethylnitrosurea) muismutanten. Muizen met een cirkelend gedrag vertonen vestibulaire storingen hetgeen dikwijls gepaard gaat met gehoorverlies. Bijgevolg zijn cirkelende muizen een voor de hand liggende keuze voor de studie van slechthorendheid. Dit project beoogt de lokalisatie, identificatie en karakterisatie van de genen die verantwoordelijk zijn voor het cirkelend gedrag van 2 ENU muismutanten en dit door gebruik te maken van positionele kloneringstechnieken. Tevens zullen de binnenoren van de betrokken muizen morfologisch worden bestudeerd en het gehoorverlies/de vestibulaire dysfunctie grondig worden gekarakteriseerd

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Laer Lut

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

DFNA5 is een gen voor een autosomaal dominante vorm van slechthorendheid met een tot nu toe ongekende functie. Dit project wil een bijdrage leveren tot de opheldering van de functie van DFNA5 door een combinatie van immunohistochemische en in-situ hybridisatie studies op het binnenoor, de subcellulaire lokalisatie van het eiwit, de identificatie van interagerende eiwitten, de grondige studie van een DFNA5 knock-out muis, en het nagaan van de DFNA5 functie aan de hand van primaire culturen van het orgaan van Corti.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Camp Guy
• Co-promotor: Van Laer Lut

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

DFNA5 is een gen voor een autosomaal dominante vorm van slechthorendheid met een tot nu toe ongekende functie. Dit project wil een bijdrage leveren tot de opheldering van de functie van DFNA5 door een combinatie van immunohistochemische studies op het binnenoor, de subcellulaire lokalisatie van het eiwit, de identificatie van interagerende eiwitten en de grondige studie van een DFNA5 knock-out muis.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Laer Lut

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Gehoorverlies is een veel voorkomende sensoriële handicap. Tot begin jaren 90 was er nauwelijks iets geweten over de moleculaire mechanismen verantwoordelijk voor het complexe proces van het gehoor en de pathologie van slechthorendheid. De laatste jaren is er echter veel vooruitgang geboekt vanuit genetische hoek. Tot nu toe werden reeds 48 genen voor niet-syndromaal gehoorverlies gelokaliseerd. De voorspelde genetische heterogeniteit voor doofheid werd aldus bevestigd. Slechts 11 genen werden tot op heden geïdentificeerd. In onze onderzoekseenheid werd onlangs hetDFNA5 gen geïdentificeerd (Van Laer etal., Nature Genet. 20,194-197, 1998). DFNA5 segregeert in een uitgebreide Nederlandse familie met meer dan 100 aangetaste familieleden, en erft autosomaal dominant over. De familie werd klinisch gevolgd sinds de jaren 60. Gedurende al die tijd kon men nooit enig bijkomend symptoom vaststellen, de slechthorendheid is bijgevolg niet-syndromaal. Het progressief sensorineuraal gehoorverlies start op een jonge leeftijd (5 a 15 jaar) bij de hoge tonen. Slechts op latere leeftijd worden de lage tonen aangetast. Een complexe intronische mutatie in het DFNA5 gen leidt tot het overslaan van exon 8 tijdens de splicing en bijgevolg een leesraamverschuiving en een vervroegde proteïne translatiestop. Deze mutatie blijkt verantwoordelijk te zijn voor het gehoorverlies in de Nederlandse familie. Het DFNA5 gen komt in 8 onderzochte weefsels in lage hoeveelheden tot expressie. Tevens kon aangetoond worden dat DFNA5 in de cochlea tot expressie komt. Momenteel is het nog onduidelijk waarom een mutatie in een gen dat expressie vertoont in vele weefsels enkel gehoorverlies tot gevolg heeft .Voorlopig kon geen vermoedelijke fysiologische functie worden toegeschreven aan het DFNA5 genproduct, ondanks uitgebreide computeranalyses.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Camp Guy
• Mandaathouder: Van Laer Lut

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject