Onderzoek Marc Peeters

Abstract

Chirurgie is de hoeksteen van de behandeling voor plaveiselcelcarcinoom van de mondholte (OCSCC). Cruciaal hierbij zijn adequate resectiemarges, wat betekent dat er minimaal 5 mm afstand moet zijn tussen de tumor en het oppervlak van het resectiemonster. Deze marges zijn essentieel voor lokale ziektecontrole en een goede prognose. Als de tumor niet voldoende wordt verwijderd, zijn aanvullende (chemo)bestraling of een heroperatie nodig. Helaas verminderen deze aanvullende behandelingen de vooruitzichten van de patiënt aanzienlijk, en hebben bestraling en chemotherapie ook een negatieve invloed op de kwaliteit van leven. Momenteel is slechts 15% van de chirurgische resultaten bij OCSCC adequaat. Het is duidelijk dat visuele inspectie en palpatie, gecombineerd met pre-operatieve beeldvorming (zoals CT en MRI), niet voldoende zijn om adequate resecties te garanderen. Om dit probleem aan te pakken, nemen chirurgen vaak weefselmonsters van het wondbed voor een intra-operatieve pathologische beoordeling van de resectiemarge. Deze zogenaamde vriescoupeprocedure heeft echter veel beperkingen: slechts een klein deel van de resectiemarge kan worden geïnspecteerd, de monsters kunnen niet representatief zijn, en er is geen meting van de margebreedte, waardoor nauwe marges niet worden gedetecteerd. Bovendien is niet bewezen dat deze methode de uitkomsten verbetert. Intra-operatieve beoordeling van resectiemarges (IOARM) van OCSCC-resectiemonsters heeft zich reeds bewezen als een veelbelovende aanpak. Deze aanpak heeft geleid tot een onmiddellijke toename van het aantal adequate resecties van 15% tot meer dan 50%. Het is echter onrealistisch om te verwachten dat deze arbeidsintensieve beoordeling, die een gespecialiseerd team vereist, op grote schaal als standaardzorg kan worden ingevoerd. Er is dus behoefte aan een objectieve, eenvoudig te gebruiken techniek voor het nauwkeurig beoordelen van alle resectiemarges tijdens de operatie. Wij stellen voor om een dergelijke techniek te ontwikkelen op basis van Raman-spectroscopie. Raman-spectroscopie is een niet-destructieve optische techniek die gedetailleerde informatie biedt over de biochemische samenstelling van weefsel, zonder het gebruik van labels, kleurstoffen of reagentia. Omdat kwaadaardige transformaties gepaard gaan met veranderingen in de biochemische samenstelling van weefsels, kan Raman-spectroscopie worden gebruikt om normaal weefsel van tumorweefsel te onderscheiden. Recent hebben we aangetoond dat het watergehalte in weefsels een krachtige biomarker is voor het onderscheiden van OCSCC en niet-aangetaste orale structuren. We hebben ontdekt dat de waterconcentratie in OCSCC consistent hoger is dan in het omliggende weefsel. Deze bevinding opent nieuwe mogelijkheden voor de objectieve en tijdsefficiënte intra-operatieve beoordeling van resectiemarges.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Koljenovic Senada
• Co-promotor: Peeters Marc
• Co-promotor: Smits Evelien
• Co-promotor: Vanderveken Olivier

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Het proces van geneesmiddelenontwikkeling wordt al een lange tijd gekenmerkt door inefficiëntie, hoge kosten en een lage slagingskans. Afgelopen decennia hebben 2D-cellijnmodellen een centrale rol gespeeld in de preklinische optimalisatie van deze geneesmiddelen. Recente ontwikkelingen hebben echter aangetoond dat deze modellen een onvoldoende voorspellende waarde hebben voor de werking in patiënten. Hierdoor wordt het langdurig (10-15 jaar) en financieel kostelijk ($ 2,6 miljard) geneesmiddelontwikkelingsproces gekenmerkt door de hoge 'failure rate' van toegediende monotherapieën in de kliniek, wat kan oplopen tot wel 90%. Gezien de nood aan efficiëntere processen voor geneesmiddelenontwikkeling, hebben we het OdeXAIontdekkingsplatform ontwikkeld, dat drie innovatieve pijlers integreert, namelijk geneesmiddelsynergie, patiënt afgeleide 3D-tumororganoïden en AI-geleide ontwikkeling van nieuwe moleculen. Met behulp van deze geïntegreerde pipeline streven we ernaar om efficiënt nieuwe moleculen te ontwikkelen die synergetisch samenwerken met FDAgoedgekeurde geneesmiddelen en in-house ontwikkelde 'small molecules'. Met dit IOF-POC CREATE-project streven we ernaar de efficiëntie van het OdeXAI-ontdekkingsplatform te valideren. Indien succesvol, zal deze synergie-gebaseerde en AI-aangedreven 'geneesmiddelenontwikkelingsmotor' ongetwijfeld bijdragen aan een snellere en betere ontwikkeling van de nieuwe generatie combinatietherapieën.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Deben Christophe
• Co-promotor: Peeters Marc
• Co-promotor: Smits Evelien

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Eiwitten behoren tot de belangrijkste moleculen in onze cellen en vervullen een hele reeks verschillende functies. Zij bieden structuur, zijn de enzymen in metabolische routes, fungeren als hormonen, worden afgescheiden door immuuncellen, enz. De structuur van elk eiwit is rechtstreeks gecodeerd door onze genen en er zijn op elk moment duizenden verschillende eiwitten aanwezig in onze cel. Vanwege hun belangrijke rol kan het bestuderen van eiwitten in kankercellen of weefsels helpen begrijpen hoe kanker zich ontwikkelt, aanknopingspunten bieden voor nieuwe therapieën, of markers opleveren voor het opsporen van ziekten. Om alle eiwitten in een cel te bestuderen (het proteoom genoemd) worden massaspectrometers gebruikt. Tot voor kort waren deze machines echter niet snel en gevoelig genoeg om de eiwitten in een enkele cel te analyseren of de interactie tussen tumorcellen en het immuunsysteem volledig te bestuderen. Met de TIMS-TOF massaspectrometer is dit nu voor het eerst mogelijk. In deze projectaanvraag streven wij ernaar een Trapped ion mobility Q-Tof massaspectrometer aan te schaffen, gekoppeld aan een high throughput en robuust nano-scale vloeistofchromatografie-instrument. Deze combinatie zal ons een veelzijdig instrument verschaffen dat kan worden gebruikt voor "single" cel proteomics en zeer gevoelige HLA peptide analyse. In combinatie met het EVO-SEP one LC-systeem, dat gebouwd is voor robuustheid en hoge verwerkingscapaciteit, is de opstelling bovendien bij uitstek geschikt voor de analyse van klinische monsters (bv. vloeibare biopsieën) in het algemeen, aangezien tot 100 monsters per dag kunnen worden geanalyseerd. Deze apparatuur zal het Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE) nieuwe mogelijkheden bieden en het helpen bij zijn missie om nieuwe detectie- en stratificatiemethoden en nieuwe revolutionaire therapieën voor kanker te ontwikkelen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Mertens Inge
• Co-promotor: Peeters Marc

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Kanker is wereldwijd een belangrijke doodsoorzaak met bijna 10 miljoen sterfgevallen in 2020. SOCan zal bijdragen aan de (vroege) diagnose en opvolging van kanker via een nieuw disruptief detectieplatform, namelijk singlet zuurstof gebaseerde foto-elektrochemische detectie van kankerbiomerkers. Deze biomerkers worden steeds vaker ontdekt en gevalideerd, maar de detectie vereist snelle, nauwkeurige en gevoelige apparaten. Om dit te bereiken wordt het gecombineerde gebruik van elektrochemische detectie met een door licht getriggerde sensortechnologie voor de detectie van DNA- en RNA-kankerbiomerkers in zowel weefsel- als vloeibare biopsiestalen voorgesteld. SOCan past binnen de EU-missie rond kankerbestrijding en zal leiden tot een betaalbare en gevoelige diagnose van kanker, waardoor de tijd tot het resultaat wordt ingekort, wat een snelle en specifieke behandeling mogelijk maakt, en levens kan redden.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Peeters Marc
• Co-promotor: Koljenovic Senada

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Geïnspireerd door de missie van de EU commissie zet dit project zich in om een grote maatschappelijke uitdaging aan te gaan, namelijk kankerbestrijding. De EU heeft een opvallend doel gesteld voor 2030: meer dan 3 miljoen levens gered, langer en beter leven, een beter begrip van kanker verkrijgen, voorkomen wat te voorkomen is, diagnose en behandeling optimaliseren, de kwaliteit van leven van alle kanker patiënten ondersteunen, en zorgen voor een toegang tot het bovenstaande in heel Europa. Dit project draagt bij tot een (vroege) diagnose en opvolging van de ziekte. Er worden steeds meer biomarkers ontdekt en gevalideerd voor kanker en de nauwkeurige bepaling ervan staat hoog op de prioriteitenlijst, waardoor analytische apparaten nodig zijn die een snelle en accurate analyse met hoge gevoeligheid mogelijk maken. Elektrochemische biochips zijn een handig instrument voor diagnostische systemen vanwege hun inherente hoge gevoeligheid en kosten- en tijdsefficientië. We stellen het gecombineerd gebruik van elektrochemische detectie voor met een door licht geactiveerde technologie voor de specifieke en selectieve foto-elektrochemische detectie van lage concentraties van kankerbiomarkers (e.g. KRASmutaties), waardoor ook een panel van kankerbiomarkers kan worden opgespoord. Detectie en kwantificatie van de biomarkers zullen worden uitgevoerd in weefsel- en vloeibare biopsieën, om de vertaalslag van labo-omgeving naar een apparaat voor dokters en zelfs patiënten te garanderen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Wael Karolien
• Co-promotor: Koljenovic Senada
• Co-promotor: Peeters Marc
• Co-promotor: Van Camp Guy

Onderzoeksgroep(en)

• Antwerp engineering, PhotoElectroChemistry & Sensing (A-PECS)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Neuro-endocriene neoplasieën (NENs) vertonen klinische en biologische heterogeniteit, wat diagnosticeren uitdagend maakt. Bovendien hebben NENs de neiging traag te evolueren, waardoor langdurige opvolging nodig is om tumorgroei en respons op therapie te controleren. De huidige modaliteiten voor diagnose en opvolging van NENs zijn gebaseerd op beeldvorming en (herhaalde) weefselbiopsieën, maar deze hebben verschillende tekortkomingen wat een directe impact heeft op het leven van de patiënt. Vloeibare biopsieën winnen aan belangstelling als minimaal-invasieve manier voor snelle tumordetectie en voor het verzamelen van moleculaire informatie van de tumor met circulerend tumor DNA (ctDNA) als één van de meest veelbelovende nieuwe merkers. Dit ctDNA reflecteert zowel genetische als epigenetische alteraties van de tumor. Bijgevolg beoogt dit project gebruik te maken van vloeibare biopsieën om de diagnostische nauwkeurigheid te verbeteren en real-time monitoring mogelijk te maken. NEN-specifieke moleculaire alteraties, namelijk copynumber alteraties en differentieel gemethyleerde CpGs, zullen geïdentificeerd en geselecteerd worden om detectie en kwantificatie van ctDNA mogelijk te maken. Aangezien de huidige detectiemethoden, shallow whole genome sequencing en methyleringsarrays, niet in staat zijn om zeer lage concentraties ctDNA te detecteren, zullen twee nieuwe, zeer gevoelige multiplex assays gebaseerd op DNA sequencing en foto-elektrochemie, gebruikt worden.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Camp Guy
• Co-promotor: De Wael Karolien
• Co-promotor: Op de Beeck Ken
• Co-promotor: Peeters Marc
• Mandaathouder: Mariën Laura

Onderzoeksgroep(en)

• Medische Genetica (MEDGEN)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Het Centrum voor Proteomics werd ongeveer tien jaar geleden opgericht als een ultramodern massaspectrometrieplatform van UAntwerpen/VITO als voortzetting van de voormalige UAntwerpen CeProMa kernfaciliteit. Sinds 2017 lag de belangrijkste focus van het UAntwerpen/VITO-team op het gebruik van proteomics benaderingen om biomerkers te identificeren voor vroege diagnose van ziekte. In de loop van de jaren hebben we een multidisciplinair team van laboranten, massaspectrometrie-experts, biologen, biochemici, (bio)medische experts, wiskundigen en (bio)-informatici opgebouwd om goede experimentele studies op te zetten, kwaliteitscontroletools te ontwikkelen, aanvullende software voor data analyse ontwikkelen, … Bovendien geven de nauwe interacties die we nu hebben met klinische en academische partners (met complementaire expertise en biobanken) ons toegang tot hoogwaardige klinische monsters en medische expertise. Vandaag hebben we de expertise, het netwerk en de infrastructuur die ons zullen helpen de kloof tussen ontdekking, vertaling en klinische toepassingen te overbruggen. Massaspectrometrie gebaseerde proteomics van biovloeistoffen en weefsels is complementair aan andere technieken die momenteel beschikbaar zijn aan de UAntwerpen. MS heeft het voordeel dat het modificaties kan detecteren en verschillende proteovormen kan onderscheiden. Dit is niet mogelijk met op PCR gebaseerde technieken en zelfs nieuwe en veelbelovende technieken zoals single molecule protein sequencing hebben beperkingen in vergelijking met op MS gebaseerde technieken. Daarom maken we een combinatie van deze technieken met als doel om een zo volledig en nauwkeurig mogelijk proteoomprofiel te creëren voor (bio)medische toepassingen. Naast proteomics zijn we ook gespecialiseerd in peptidomics, waarbij we ons bezighouden met de analyse van natuurlijk voorkomende kleine peptiden die een belangrijke regulerende rol spelen in alle meercellige organismen en die vooral relevant zijn voor het bestuderen van cellulaire interacties van het immuunsysteem. Dit type analyse vereist gespecialiseerde technologische vaardigheden, vooral op het gebied van monstervoorbereiding, analytische technieken en data analyse. Sommige teamleden zijn wereldwijd pioniers op dit gebied. Dit is de reden waarom verschillende bedrijven (J&J, MyNeo, …) samenwerken met het CfP voor precies dit soort deskundige wetenschappelijke ondersteuning. Dankzij investeringen van VITO en UAntwerpen (Hercules) zijn we uitgerust met ultramoderne massaspectrometers en gekoppelde apparatuur die wedijveren met de beste proteomics centra in Europa. Onze Tims-Tof massaspectrometer en Rapiflex maldi imager zijn uniek in Vlaanderen. Met dit proteomics en peptidomics platform richten we ons op toepassingsgedreven onderzoek waardoor het mogelijk is om nauwer samen te werken met de markt dan typische academische onderzoeksgroepen. Dit is een duidelijke meerwaarde voor zowel onze universiteit, VITO als de industriële partners.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Mertens Inge
• Co-promotor: Lemière Filip
• Co-promotor: Leroy Jo
• Co-promotor: Peeters Marc

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project website

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit doctoraat over neuroendocriene neoplasiën in samenwerking met het Universitair Ziekenhuis Antwerpen en Universiteit van Antwerpen zal bestaan uit verschillende luiken. Er zijn 2 belangrijke onderzoeksluiken: 1. Translationeel onderzoek met neuro-endocriene organoïden, dit is een relatief nieuw model met mogelijkheid tot onderzoeken van verschillende behandelingsopties hierop. Deze organoïden hebben dezelfde morfologische, genetische en fenotypische eigenschappen als de tumor in vivo en vormen een zeer belangrijke tool voor preklinisch en klinisch onderzoek, maar tot op heden zijn er slechts weinig studies lopende met dergelijke organoïden. Er wordt op dit moment een pNET organoid tumor biobank gevormd, vertrekkende vanuit het UZA en de UAntwerpen in samenwerking met het Erasmus MC in Rotterdam, Nederland. Met behulp van de organoid biobank zal er onderzoek uitgevoerd worden naar bestaande resistentiemechanismen tegen reeds bestaande therapiën en nieuwe behandelingsopties te genereren. Drug screenings zullen uitgevoerd worden gebruik makend van de OrBITS drug screening platform ontwikkeld door CORE 6. 2. Klinisch onderzoek naar biomerkers, bevorderen van nieuwe therapeutische opties, quality of life van patiënten met een neuro-endocriene tumor en leiden van (prospectieve/ retrospectieve) klinische trials en data-analyse. Hierbij zal gebruik gemaakt worden van de database van NETwerk en NETwork (een databank dat data van patiënten uit Nieuw-Zeeland bevat). NETwerk is sinds 2017 een Europees referentiecentrum voor neuro-endocriene tumoren dat bestaat uit verschillende Vlaamse ziekenhuizen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Peeters Marc
• Mandaathouder: Islam Odeta

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dikkedarmkanker (DDK) is de derde meest voorkomende vorm van kanker wereldwijd en de tweede belangrijkste kanker-gerelateerde doodsoorzaak. De standaard eerstelijnsbehandeling in patiënten met gemetastaseerde DDK (mDDK) omvat anti-EGFR therapie, wat de progressievrije en algehele overleving significant verbetert in RAS/BRAF wild-type patiënten. In deze groep van patiënten is de mate van respons echter slechts 30-50%. Dit wijst erop dat bijkomende resistentiemechanismen bestaan die ontdekt moeten worden. Detectie van resistentie met klassieke methoden heeft verscheidene gebreken. Daarom is er nood aan nieuwe, gevoelige en specifieke biomerkers om mDDK op te volgen. Preliminair onderzoek toonde aan dat gemethyleerde DNA biomerkers veelbelovend zijn voor detectie en follow-up van DDK. Daarom wil ik in dit project differentiële methylatie signaturen identificeren die primaire anti-EGFR respons kunnen voorspellen en verworven resistentie eerder dan standaard beeldvorming kunnen detecteren. Ik zal twee samengestelde assays ontwikkelen. Eén daarvan zal primaire resistentie merkers omvatten, om een predictietest op weefsel te ontwikkelen. Een ander assay zal voor bloed worden ontwikkeld, waarbij de verworven resistentie merkers als follow-up merkers zullen worden toegepast, om patiënten die anti-EGFR therapie ontvangen in real-time op te volgen. Het doel is de voorspelling van de respons van deze patiënten te verbeteren en ons dichter bij gepersonaliseerde geneeskunde te brengen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Op de Beeck Ken
• Co-promotor: Peeters Marc
• Co-promotor: Van Camp Guy
• Mandaathouder: de Abreu Ana Regina

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Hoofd-halskanker is de zesde meest voorkomende kanker wereldwijd, met ongeveer 600 000 nieuwe patiënten per jaar. In vergelijking met andere Europese landen komt hoofd-halskanker in België zeer frequent voor. In 2016 werden 2 694 patiënten in België gediagnosticeerd met hoofd-halskanker. Tegen 2025 wordt verwacht dat dit aantal zal stijgen tot meer dan 3 000 nieuwe patiënten per jaar. Hoofd-halskankers zijn vaak het gevolg van overmatig gebruik van alcohol en tabak. Sinds enkele jaren zien we echter ook een toename van HPV, het humaan papillomavirus dat eveneens de oorzaak is van baarmoederhalskanker, als oorzaak van mond- en keeltumoren. Helaas blijft hoofd-halskanker een moeilijk te behandelen ziekte. Ondanks de vooruitgangen die gemaakt werden in de reguliere behandelingsmodaliteiten, bedraagt de 5-jaaroverleving in België voor mannen en vrouwen slechts respectievelijk 50% en 58%. In een vroegtijdig stadium is de kans op genezing tamelijk groot en worden de patiënten geopereerd of bestraald. Deze behandelingen hebben echter vaak een grote impact op de levenskwaliteit van de patiënten. Voor patiënten die ook uitzaaiingen ontwikkelden zijn de behandelingsopties echter beperkt, waarbij de behandeling met cetuximab (een monoklonaal antilichaam dat bindt aan de epidermale groeifactor receptor, EGFR) en chemotherapie, slechts tot een gemiddelde overleving van ongeveer 10 maanden leidt. Momenteel is er een grote verandering aan de gang voor de behandeling van hoofd-halskanker. In juni 2019 werd de immuuncheckpoint-remmer pembrolizumab, gericht tegen de immuuncheckpoint PD-1, goedgekeurd door de Amerikaanse "Food and Drug Administration" (FDA) agentschap voor de eerstelijnsbehandeling van patiënten met terugkomende of uitgezaaide hoofd-halskanker. Pembrolizumab zorgt namelijk voor een verbetering in de overleving van hoofd-halskankerpatiënten maar dit blijft beperkt tot een gemiddelde overleving van 13 maanden. Bovendien blijft het percentage hoofd-halskankerpatiënten die een respons vertonen op deze therapie te laag. Hierdoor blijft behandeling met cetuximab nog steeds belangrijk voor deze groep van patiënten die geen voordeel hebben bij de behandeling met pembrolizumab. Innovatieve, weldoordachte behandelingsstrategieën zijn dus van cruciaal belang om de overlevingskansen van patiënten met hoofd-halskanker te verbeteren alsook om de zware bijwerkingen te beperken. Wij zijn ervan overtuigd dat gepersonaliseerde geneeskunde, waarbij behandeld wordt met een combinatie van doelgerichte therapieën en immuuncheckpoint-remmers, kan bijdragen tot de hoognodige vooruitgang in de behandeling van hoofd-halskanker. Het doel van dit project is om een nieuwe en veelbelovende combinatie uit te werken waarbij twee doelgerichte therapieën, waaronder cetuximab, gecombineerd zullen worden met een immuuncheckpoint-remmer. Aangezien werd aangetoond dat HPV-positieve patiënten een biologisch aparte groep vormen, zullen we hierbij aandacht besteden aan het al dan niet voorkomen van HPV. Het voorgestelde onderzoek omvat preklinisch onderzoek waarbij we gebruik maken van organoïden. Deze organoïden zijn 3-dimensionale tumor-achtige structuren die in een laboratorium gekweekt kunnen worden uit tumorweefsel afkomstig van de kankerpatiënt. Ze vertonen dezelfde eigenschappen als de oorspronkelijk tumor van de patiënt. Deze organoïden kunnen gebruikt worden om nieuwe behandelingsstrategieën te testen. Belangrijk hierbij is dat voorgaand onderzoek heeft aangetoond dat deze organoïden kunnen gebruikt worden om de respons van kankerpatiënten op verschillende therapieën in het ziekenhuis te kunnen voorspellen. Deze organoïden kunnen dus beschouwd worden als een 'patiënt in het laboratorium'.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Lardon Filip
• Co-promotor: Pauwels Patrick
• Co-promotor: Peeters Marc
• Co-promotor: Prenen Hans
• Co-promotor: Smits Evelien
• Co-promotor: Wouters An

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

De onderzoeksactiviteiten van het consortium IPPON (Integrated Personalized & Precision Oncology Network) leveren een belangrijke bijdrage aan geïntegreerde gepersonaliseerde kankergeneeskunde, met de nadruk op 1) het ontwikkelen van nieuwe en effectievere therapeutische strategieën; 2) een verbeterde detectie en een groter inzicht in mechanismen van therapeutische resistentie; en 3) het identificeren en valideren van biomerkers voor vroege opsporing en gepersonaliseerde therapie, in verschillende kankertypes met een hoge nood aan verbeterde therapeutische resultaten. Ons doel is om op deze manier op het juiste moment de juiste behandeling aan de juiste kankerpatiënt te geven. Nieuwe en internationaal belangrijke strategieën tegen kanker die we onderzoeken, omvatten - maar zijn niet beperkt tot - locoregionale perfusie, doelgerichte therapie, immunotherapie, koude atmosferische plasmatherapie en nieuwe combinatietherapieën. We zijn ervan overtuigd dat de interdisciplinaire samenwerking tussen basis-, translationele en klinische onderzoekers, gekatalyseerd via dit consortium, ons in staat zal stellen om brandende onderzoeksvragen en klinische onvervulde behoeften aan te pakken om zo het domein van gepersonaliseerde kankergeneeskunde vooruit te stuwen. De leden van ons consortium brengen ongeëvenaarde toegang tot biobankpatiëntsamples en tot een specifieke klinische fase I/II oncologische studie-unit samen met een unieke en complementaire reeks methoden en vaardigheden die het hele spectrum omvatten van moleculaire technieken, 2D en 3D cellulaire testen (in vitro en ex vivo), dierstudies met kleine en grote dieren en klinische studies. IPPON verenigt experts met een excellente track record op het gebied van fundamenteel, translationeel en klinisch kankeronderzoek naar nieuwe chirurgische technieken, doelgerichte therapie, immunotherapie, (epi)genomics, (epi)transcriptomics, proteomics, imaging, vloeibare biopsieën, pathologie en klinische studies.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Peeters Marc
• Co-promotor: Dewilde Sylvia
• Co-promotor: Hendriks Jeroen
• Co-promotor: Lardon Filip
• Co-promotor: Pauwels Patrick
• Co-promotor: Smits Evelien
• Co-promotor: Van Dam Peter
• Co-promotor: Vanden Berghe Wim
• Co-promotor: Van den Wyngaert Tim

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Glioblastoma multiforme of kortweg glioblastoom, is de meestvoorkomende hooggradige hersentumor bij volwassenen. Ondanks intensieve eerstelijnsbehandeling met bestraling en chemotherapie na chirurgie, is de mediane overleving 15 maanden en is vijf jaar na diagnose minder dan 5% van deze patiënten nog in leven. Het risico op herval bij glioblastoom is momenteel zeer groot. Zelfs met de best mogelijke behandeling blijven er vrijwel altijd tumorcellen achter die opnieuw aanleiding zullen geven tot tumorgroei. Een veelbelovende strategie om deze achtergebleven tumorcellen gericht uit te roeien is vaccinatie met dendritische cellen. Deze cellen van het immuunsysteem spelen een belangrijke rol in het organiseren van de afweer van het lichaam tegen kanker. Het doel van vaccinatie met dendritische cellen is om de eigen afweer van de patiënt tegen de tumorcellen te versterken, zonder hierbij de gezonde cellen schade toe te brengen. Dit zou mogelijk kunnen helpen om ziektetoename of -herval uit te stellen of te voorkomen en zo de overleving op lange termijn kunnen verbeteren. Uit de voorgaande fase I veiligheids- en haalbaarheidsstudie met dendritische cellen, leerden we dat het haalbaar is om dendritische celvaccins te produceren uit witte bloedcellen van glioblastoompatiënten ná standaardtherapie en dat deze immuuntherapie veilig is zonder ernstige nevenwerkingen. Aangezien dergelijke immuuntherapie op zichzelf vaak te weinig effect heeft, combineren wij de immuuntherapie met de standaard eerstelijnsbehandeling voor glioblastoom. Het doel van deze vervolgstudie (NCT02649582), die momenteel lopende is bij volwassenen, is om de haalbaarheid en veiligheid van de voorgestelde combinatietherapie te evalueren, om de tumorspecifieke immuniteit op te volgen en om de overleving te bepalen voor in totaal twintig patiënten. Via deze projectaanvraag voorzien we dat dit actief klinisch onderzoek waaraan al tien patiënten hebben deelgenomen, voltooid kan worden door deelname van nog tien patiënten en door analyse van de daaruit volgende resultaten. Bijkomend streven we me ernaar met deze aanvraag ons klinisch onderzoek ter verbetering van de eerstelijnsbehandeling uit te breiden voor kinderen getroffen door zeldzame hooggradige hersentumoren en hersenstamkanker, waarvoor in afwezigheid van een standaard behandeling de 5-jaarsoverleving na diagnose respectievelijk minder dan 5% en 1% bedraagt. Samen met de kinderoncologen van het Universitair Pediatrisch Oncologisch Centrum Antwerpen zullen we een pilootstudie opstarten voor tien patiënten om de veiligheid en haalbaarheid te evalueren van dendritische celvaccinatie in combinatie met de gangbare eerstelijnsbehandeling. In het kader van brede toepasbaarheid van dendritische celvaccinatie, willen we bovendien van alle patiënten de levenskwaliteit evalueren aan de hand van gerichte bevragingen. De kennis over hoe de therapie ervaren wordt, zal een belangrijke invloed hebben op de opvolging en behandeling van symptomen en op de verdere ontwikkeling van deze combinatietherapie. Door daarnaast ook in te zetten op extra onderzoek van bloed en tumorweefsel voor de identificatie van biomerkers, kunnen we zoveel mogelijk bijleren over deze agressieve hersentumoren bij kinderen en volwassenen en over de slaagkansen van deze patiëntspecifieke behandeling.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Berneman Zwi
• Co-promotor: Lion Eva
• Co-promotor: Norga Koenraad
• Co-promotor: Peeters Marc
• Co-promotor: Smits Evelien

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium voor Experimentele Hematologie (LEH)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Pancreaskanker of alvleesklierkanker is de 4de grootste doodsoorzaak van alle kankers wereldwijd. Dit komt omdat alvleesklierkanker zelden vroege symptomen vertoont en de tumor vaak al een geruime tijd aanwezig is voor iemand er iets van merkt. Elk jaar worden er meer dan 1700 nieuwe gevallen van alvleesklierkanker ontdekt in België (en dit aantal blijft steeds verder stijgen). Hoewel deze kanker op alle leeftijden kan voorkomen, stijgt het risico met de leeftijd. De enige behandeling die er momenteel voor kan zorgen dat alvleesklierkankerpatiënten volledig genezen is een operatie van deze tumor, maar in de meeste gevallen zal deze tumor terug beginnen groeien door overgebleven (uitgezaaide) tumorcellen, zodat de patiënten hun toestand steeds sneller achteruit gaat. Een bijkomende behandeling is het gebruik van verschillende soorten chemotherapie. Hoewel er door de chemotherapie een verbetering is van de levensverwachting van deze patiënten, blijft het 5-jaarsoverlevingspercentage onder de 21%. Er zijn dus bijkomende behandelingen nodig om de huidige standaardbehandelingen sterk te verbeteren. Een beloftevolle therapie is het gebruik van actieve immuuntherapie waarbij het immuunsysteem van de patiënt zelf wordt aangespoord om (overgebleven) tumorcellen te gaan vernietigen. Hiervoor zullen dendritische cellen - bevelhebbers van het immuunsysteem die de soldaten van het immuunsysteem gaan aansturen om tumorcellen te vernietigen - van de patiënt zelf gebruikt worden, waarvoor in het Laboratorium voor Experimentele Hematologie van de Universiteit Antwerpen een protocol is ontwikkeld dat ze zeer goed in staat stelt om het immuunsysteem aan te sporen de kanker aan te vallen. Het is de eerste keer dat dit gemodificeerde celtherapieproduct zal gebruikt worden in een klinische omgeving en hoewel we verwachten dat dit product veilig zal zijn voor de patiënt, moeten we dit eerst aantonen in een beperkte groep van kankerpatiënten, wat het hoofddoel is van deze klinische studie. Deze stap is absoluut nodig vooraleer het product mag getest worden op een grote groep van kankerpatiënten om te zien of dit nieuwe product de huidige standaardbehandelingen (operatie en chemotherapie) kan bijstaan voor een betere overleving van alvleesklierkankerpatiënten. Dit huidige project (testen van de veiligheid) zal uitgevoerd worden op 10 patiënten, wat perfect mogelijk is in het Universitair Ziekenhuis Antwerpen als een samenwerking tussen het Centrum voor Celtherapie en Regeneratieve Geneeskunde, de Dienst Hematologie en de Dienst Oncologie. In een volgende fase zullen meer patiënten opgenomen worden in de vervolgstudie, mogelijk in samenwerking met andere ziekenhuiscentra.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Berneman Zwi
• Co-promotor: Lion Eva
• Co-promotor: Peeters Marc
• Co-promotor: Smits Evelien

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium voor Experimentele Hematologie (LEH)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project kadert in een onderzoeksopdracht toegekend door de Universiteit Antwerpen. De promotor levert de Universiteit Antwerpen de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd door de universiteit.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Lardon Filip
• Promotor: Peeters Marc
• Promotor: Smits Evelien

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit doctoraat over neuroendocriene neoplasiën in samenwerking met het Universitair Ziekenhuis Antwerpen en Universiteit van Antwerpen zal bestaan uit verschillende luiken. Er zijn 2 belangrijke onderzoeksluiken: 1. Translationeel onderzoek met neuro-endocriene organoïden, dit is een relatief nieuw model met mogelijkheid tot onderzoeken van verschillende behandelingsopties hierop. Deze organoïden hebben dezelfde morfologische, genetische en fenotypische eigenschappen als de tumor in vivo en vormen een zeer belangrijke tool voor preklinisch en klinisch onderzoek, maar tot op heden zijn er slechts weinig studies lopende met dergelijke organoïden. Er wordt op dit moment een pNET organoid tumor biobank gevormd, vertrekkende vanuit het UZA en de UAntwerpen in samenwerking met het Erasmus MC in Rotterdam, Nederland. Met behulp van de organoid biobank zal er onderzoek uitgevoerd worden naar bestaande resistentiemechanismen tegen reeds bestaande therapiën en nieuwe behandelingsopties te genereren. Drug screenings zullen uitgevoerd worden gebruik makend van de OrBITS drug screening platform ontwikkeld door CORE 6. 2. Klinisch onderzoek naar biomerkers, bevorderen van nieuwe therapeutische opties, quality of life van patiënten met een neuro-endocriene tumor en leiden van (prospectieve/ retrospectieve) klinische trials en data-analyse. Hierbij zal gebruik gemaakt worden van de database van NETwerk en NETwork (een databank dat data van patiënten uit Nieuw-Zeeland bevat). NETwerk is sinds 2017 een Europees referentiecentrum voor neuro-endocriene tumoren dat bestaat uit verschillende Vlaamse ziekenhuizen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Peeters Marc
• Mandaathouder: Islam Odeta

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Geïnspireerd door de missie van de EU commissie zet dit project zich in om een grote maatschappelijke uitdaging aan te gaan, namelijk kankerbestrijding. De EU heeft een opvallend doel gesteld voor 2030: meer dan 3 miljoen levens gered, langer en beter leven, een beter begrip van kanker verkrijgen, voorkomen wat te voorkomen is, diagnose en behandeling optimaliseren, de kwaliteit van leven van alle kanker patiënten ondersteunen, en zorgen voor een toegang tot het bovenstaande in heel Europa. Dit project draagt bij tot een (vroege) diagnose en opvolging van de ziekte. Er worden steeds meer biomerkers ontdekt en gevalideerd voor kanker en de nauwkeurige bepaling ervan staat hoog op de prioriteitenlijst, waardoor analytische apparaten nodig zijn die een snelle en accurate analyse met hoge gevoeligheid mogelijk maken. Elektrochemische biochips zijn een handig instrument voor diagnostische systemen vanwege hun inherente hoge gevoeligheid en kosten- en tijdsefficientië. We stellen het gecombineerd gebruik van elektrochemische detectie voor met een door licht geactiveerde technologie voor de specifieke en selectieve foto-elektrochemische detectie van lage concentraties van kankerbiomerkers (e.g. KRAS mutaties). In dit project staat de ontwikkeling van een multiplex detectie van een panel van kankerbiomerkers centraal. Detectie en kwantificatie van de biomerkers zullen worden uitgevoerd in vloeibare biopsieën, om de vertaalslag van labo-omgeving naar een apparaat voor dokters en zelfs patiënten te garanderen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Wael Karolien
• Co-promotor: Koljenovic Senada
• Co-promotor: Peeters Marc
• Co-promotor: Van Camp Guy

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Kankerpatiënten lopen een groter risico om ernstig ziek te worden na een infectie met het coronavirus. Hierdoor is het dus van groot belang om deze patiënten goed te beschermen door het toepassen van de hygiëne maatregelen en de "social distancing". Maar, zoals aangegeven in de richtlijnen van de Belgische en Europese Society for Medical Oncology, is het ook belangrijk om kankerpatiënten te vaccineren. Echter, in de studies die momenteel reeds zijn uitgevoerd om de werkzaamheid van nieuwe coronavaccins te testen, werden nauwelijks of geen patiënten met kanker onderzocht. Door de kanker op zich of door de behandeling ervan zou het kunnen dat het coronavaccin minder goed werkt of dat deze patiënten meer last hebben van neveneffecten van het vaccin. Om dit te onderzoeken zullen we in deze studie de reactie van het immuun systeem van kankerpatiënten alsook patiënten met een hematologische tumor op de verschillende COVID-19 vaccins (Pfizer, Moderna, AstraZeneca, Janssen Pharmaceutica) worden opgevolgd. Daarnaast worden ook de bijwerkingen van de verschillende vaccins in deze populatie onderzocht. Klinische gegevens van de patiënt zullen worden gecollecteerd en op verschillende tijdspunten (voor vaccinatie, 4 maand en 6 maand na (eerste) vaccinatie) zal er bloed afgenomen worden. In deze bloedstalen zullen de hoeveelheid en werkzaamheid van antistoffen tegen het SARS-CoV-2 virus bepaald worden. Gedurende de hele periode zal gevraagd worden om het optreden van eventuele neveneffecten te rapporteren. Dit kan via de App of door een vragenlijst die door ons zal worden uitgestuurd 3 dagen na elke vaccinatie. Dit onderzoek zal ervoor zorgen dat we weten hoe de afweerreactie die ontstaat als gevolg van een vaccinatie tegen het coronavirus verloopt bij kankerpatiënten.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Peeters Marc
• Mandaathouder: Debie Yana

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

In 2013 startte in Vlaanderen het bevolkingsonderzoek (BVO) naar dikkedarmkanker (DDK) om zo de incidentie van DDK en sterfte door DDK te verminderen. Naast deze duidelijke voordelen kan een bevolkingsonderzoek echter ook schade toebrengen aan de deelnemers. Mogelijke nadelen van deelname zijn onder meer vals-positieve of vals-negatieve testresultaten, intervalkankers, angst of een vals gevoel van veiligheid, en een risico op infecties en bloedingen tijdens het screeningsproces. In Vlaanderen, net als in vele andere Europese landen, ontvangen deelnemers vooralsnog ongebalanceerde informatie over de voor- en nadelen van het bevolkingsonderzoek naar DDK. Voordelen worden meer (of zelfs alleen) naar voren gebracht ten opzichte van de nadelen. Gezonde mensen die meedoen aan een bevolkingsonderzoek moeten echter goed weten wat de voor- en nadelen zijn van kankerscreening voordat men hierover een weloverwogen beslissing kan maken Dit wordt ook wel een 'geïnformeerde keuze' genoemd. Dit project richt zich tot twee doelgroepen. In de eerste plaats de Vlaamse kwetsbare populatie die bij een huisarts op consult komt en in aanmerking komt voor het BVO-DDK. In 2019 werden 851.788 mensen uitgenodigd, waarvan naar schatting 15% kwetsbaar (CvKO, 2020). Met kwetsbaarheid bedoelen we mensen met een inkomen onder het minimumloon of met een migratieachtergrond. Op basis van onderzoek weten we bovendien dat kwetsbare doelgroepen aanzienlijk minder deelnemen aan het BVO-DDK in vergelijking met de gemiddelde Vlaming (Hoeck S, et al. 2019; Hoeck S, et al. 2020). De tweede doelgroep betreft de meer dan 9.000 Vlaamse huisartsen (Agentschap Zorg en Gezondheid, 2021). Deze huisartsen vragen al bijna 2 jaar om een SDM-tool voor het BVO-DDK (persoonlijke communicatie, Domus Medica, 2021). Ook de kwetsbare bevolkingsgroepen zelf geven aan meer accurate, duidelijke en evenwichtige informatie nodig te hebben. Dit is voor hen momenteel niet (voldoende) beschikbaar, wat leidt tot wantrouwen en belemmeringen om de informatie te begrijpen (persoonlijke communicatie, 10 middenveldorganisaties, 2021). Concreet zal in dit project een SDM-tool ontwikkeld worden samen met de huisartsen en de kwetsbare doelgroep. Dit hulpmiddel zal door huisartsen gebruikt worden tijdens consultaties wanneer DDK(screening) besproken wordt. De tool zal worden ingebed in de bestaande systemen van de huisarts. Daarnaast zal ook een patiëntvriendelijke, geprinte versie beschikbaar zijn. Deze praktijkgerichte aanpak verhoogt de kans op duurzaam gebruik enorm omdat het aansluit bij de noden van de huisarts en patiënt. Tegelijkertijd zal een voorspellingsmodel door middel van kunstmatige intelligentie opgenomen worden in deze tool. Hierdoor kan de huisarts het persoonlijke risico van een patiënt op DDK meegeven. We noemen dit risico stratificatie: het maken van onderscheid op basis van de persoonlijke situatie. De patiënt blijft tenslotte diegene die, op basis van de aangeleverde informatie, de afweging moet maken om al dan niet aan het BVO-DDK deel te nemen. Na de ontwikkelingsfase wordt het instrument grondig getest in de betrokken huisartsenpraktijken. Is een patiënt na afloop van zijn/haar consultatie met een huisarts beter op de hoogte van de voor- en nadelen van het BVO-DDK met betrekking tot zijn/haar persoonlijke situatie? Bijkomend willen we ook onderzoeken welke impact het gebruik van de tool heeft op de houding van patiënten ten opzichte van het BVO-DDK, de intentie om deel te nemen, het beslissingsconflict, het vertrouwen in de besluitvorming, de bezorgdheid over DDK en de perceptie van de voordelen en risico's van het BVO-DDK. Tenslotte gaan we na hoe de huisartsen de SDM-tool ervaren op het vlak van gebruikersvriendelijkheid, benodigde tijd, tevredenheid over de inhoud van de tool en hun perceptie van het effect van het gebruik van de tool op hun patiënten.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Hal Guido
• Co-promotor: Peeters Marc

Onderzoeksgroep(en)

• Sociale Epidemiologie & Gezondheidsbeleid (SEHPO)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

COVID-19 is een ziekte die wordt veroorzaakt door een infectieuze uitbraak van SARS-CoV-2. Deze werd voor het eerst gerapporteerd in Wuhan op 31 december 2019. Vandaag is het virus wijdverspreid over de gehele wereld en door de WHO als pandemie aangeduid. Virale infectie met SARS-CoV-2 geeft een brede waaier aan klinische presentatie, gaande van asymptomatische tot milde symptomen, tot ernstige bilaterale pneumonie en sterfte. Kankerpatiënten hebben een hoog risico om een ernstige verloop van SARS-CoV-2 te ontwikkelen, daarom is het van uiterst belang om deze patiënten te beschermen door het volgen van hygiëne maatregelen en social distancing. Bijkomend is het eveneens belangrijk om kankerpatiënten te vaccineren, zoals voorgeschreven door de Belgian en European Society for Medical Oncology. Er zijn echter nog niet veel studies die de effectiviteit van COVID-19 vaccins hebben nagegaan in kankerpatiënten. Nochtans is het mogelijk dat omwille van kanker of de behandeling ervan, de effectiviteit van de vaccins lager is, of dat deze patiënten meer bijwerkingen tonen bij vaccinatie. Om dit te onderzoeken, zullen we de respons van het immuunsysteem monitoren van zowel huidige kanker- en hematologische patiënten als ex-kanker- en hematologische patiënten op de verschillende COVID-19 vaccins (Pfizer, Moderna, AstraZeneca, Johnson&Johnson). De nevenwerkingen op de vaccinaties zullen eveneens onderzocht worden binnen deze populatie. Klinische data van patiënten zal gecollecteerd worden en bloed zal worden afgenomen op verschillende tijdstippen: vóór vaccinatie en 4.6 en 12 maanden na de eerste vaccinatiedosis. Aan de hand van de bloedstalen zullen de hoeveelheid en effectiviteit van anti-SARS-CoV-2 antilichamen worden bepaald. Patiënten zullen ook gevraagd worden om nevenwerkingen te melden aan de hand van een vragenlijst die drie dagen na elk vaccin naar de patiënt wordt gestuurd. Het primaire eindpunt van deze studie is de kwantificatie van de verschillende anti-SARS-CoV-2 specifieke IgG antilichamen per studiecohorte op 4 maanden na de eerste vaccinatie. Afhankelijk van de beschikbaarheid zullen antilichaam titers bepaald worden door gebruik te maken van een multiplex SARS-CoV-2 immunoassay, Siemens Healthineers Atellica IM SARS-CoV-2 IgG (sCOVG) assay of een zelf-ontwikkelde anti-RBD ELISA (Sciensano). De secundaire eindpunten van deze studie hebben als doel om de evolutie en duur van de immuunrespons na vaccinatie in deze patiëntenpopulatie te onderzoeken door via serologische assays de anti-RBD IgG titers te analyseren op 12 maanden na eerste vaccinatie. Als tweede eindpunt willen we de titers van neutraliserende antilichamen analyseren op 4, 6 en 12 maanden na eerste vaccinatie. Verder zullen we ook de effectiviteit van de immuunrespons onderzoeken voor elk vaccin van verschillende bedrijven door na te gaan wat de infectieratio is binnen het tijdsbestek van 12 maanden, gebaseerd op de informatie die werd bekomen via de vragenlijsten (en bevestigd door PCR of CT scan). Ten slotte zullen we ook de veiligheid van alle commercieel beschikbare vaccins in België testen. Deze veiligheid zal gerapporteerd worden op basis van incidentie en ernst, bekomen via een vragenlijst die wordt verstuurd via REDCap. Patiënten zullen gevraagd worden om bijwerkingen van 3 dagen na vaccinatie te melden. Indien de patiënt geen emailadres heeft, zal de vragenlijst op papier worden voorzien. Enkel patiënten die aanwezig waren op tijdstip 1 (vóór vaccinatie), zullen deze vragenlijst krijgen. Zeer ernstige bijwerkingen die leiden tot hospitalisatie of verdere opvolging in de kliniek, zullen gerapporteerd worden in het eCRF. Dit onderzoeksproject zal leiden tot belangrijke kennis over hoe de immuunreactie na vaccinatie zich ontwikkelt in kankerpatiënten en patiënten met oncologische of hematologische geschiedenis.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Peeters Marc

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Geïnspireerd door de missie van de EU commissie zet dit project zich in om een grote maatschappelijke uitdaging aan te gaan, namelijk kankerbestrijding. De EU heeft een opvallend doel gesteld voor 2030: meer dan 3 miljoen levens gered, langer en beter leven, een beter begrip van kanker verkrijgen, voorkomen wat te voorkomen is, diagnose en behandeling optimaliseren, de kwaliteit van leven van alle kanker patiënten ondersteunen, en zorgen voor een toegang tot het bovenstaande in heel Europa. Dit project draagt bij tot een (vroege) diagnose en opvolging van de ziekte. Er worden steeds meer biomerkers ontdekt en gevalideerd voor kanker en de nauwkeurige bepaling ervan staat hoog op de prioriteitenlijst, waardoor analytische apparaten nodig zijn die een snelle en accurate analyse met hoge gevoeligheid mogelijk maken. Elektrochemische biochips zijn een handig instrument voor diagnostische systemen vanwege hun inherente hoge gevoeligheid en kosten- en tijdsefficientië. We stellen het gecombineerd gebruik van elektrochemische detectie voor met een door licht geactiveerde technologie voor de specifieke en selectieve foto-elektrochemische detectie van lage concentraties van kankerbiomerkers (e.g. KRAS mutaties), waardoor ook een panel van kankerbiomerkers kan worden opgespoord. Detectie en kwantificatie van de biomerkers zullen worden uitgevoerd in en vloeibare biopsieën, om de vertaalslag van labo-omgeving naar een apparaat voor dokters en zelfs patiënten te garanderen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Wael Karolien
• Co-promotor: Pauwels Patrick
• Co-promotor: Peeters Marc
• Co-promotor: Van Camp Guy

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Colorectaal kanker en borstkanker behoren tot de meest voorkomende en meest dodelijke kankers wereldwijd. Vroege detectie via de huidige screeningsprogramma's heeft geleid tot een daling in mortaliteit, maar er zijn nog steeds belangrijke limitaties, zoals gelimiteerde sensitiviteit en specificiteit, alsook invasiviteit. Er is nood aan een nieuwe, minimaal-invasieve, kosteneffectieve en zeer sensitieve diagnostische test voor screening en vroege detectie. Het is reeds aangetoond dat normaal en tumoraal weefsel onderscheiden kunnen worden via gemethyleerd circulerend tumor DNA (metctDNA). MetctDNA kan op een minimaal invasieve manier gedetecteerd worden in vloeibare biopten zoals plasma. Detectie van DNA methylatie gebeurt via bisulfiet conversie gevolgd door next-generation sequencing of droplet digital PCR. Dit omvat echter nadelen zoals DNA degradatie, lage sensitiviteit en gelimiteerde multiplex mogelijkheden. Op dit moment bestaat er geen efficiënte techniek voor de gelijktijdige analyse van verschillende metctDNA regio's in één test. Binnen onze onderzoeksgroep willen we daarom een nieuwe, sensitieve, multi-regionale metctDNA gebaseerde detectietest ontwikkelen. Deze techiek zal in dit project gebruikt worden om verschillende methyatie signaturen tussen normaal weefsel, pre-cancereuze letsels en tumoren op te sporen. Hiermee willen we de basis leggen voor een nieuwe, betere test voor screening en vroege detectie van colorectaal kanker en borstkanker.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Camp Guy
• Co-promotor: Op de Beeck Ken
• Co-promotor: Peeters Marc
• Co-promotor: Van Hal Guido
• Mandaathouder: Neefs Isabelle

Onderzoeksgroep(en)

• Medische Genetica (MEDGEN)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Pancreas kanker is een progressieve en meestal fatale maligniteit die wordt gekenmerkt door een zeer lage 5-jaarsoverleving van slechts 8%. Desondanks succesvolle vooruitgangen die we hebben gemaakt in hoe we kanker bestuderen en behandelen, zien we toch bij de meeste pancreas kanker patiënten een lage en vaak moeilijk te voorspellen therapie respons. De recente introductie van primaire patiënt afgeleide organoïden als meer fysiologisch relevante predictieve kankermodellen heeft geleid tot een kleine revolutie binnen het kankeronderzoek. Hoewel de veelbelovende toepassingen, zien we toch dat er een gebrek is aan betrouwbare analyses die genoeg informatie halen uit dit geavanceerd platform. Bijgevolg, tracht ik in dit project een innovatief en meer fysiologisch relevant predictief platform te creëren dat de invloed van de tumor micro-omgeving (kanker geassocieerde fibroblasten en hypoxie) op therapierespons mee in overweging neemt. Door gebruik te maken van deze state-of-the-art 'high-throughput screening' technieken zal ik een uitgebreide reeks rationeel uitgedachte combinatietherapieën testen, om zo meer en effectievere gepersonaliseerde behandelingen voor pancreaskanker patiënten kunnen aanbieden. Uiteindelijk, zal in dit project ook de gevoeligheid voor een behandeling geassocieerd worden met gen mutatie en expressie signaturen om zo potentiële nieuwe predictieve biomerkers te identificeren voor onze innovatieve combinatiestrategieën.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Peeters Marc
• Co-promotor: Deben Christophe
• Mandaathouder: Le Compte Maxim

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Pancreaskanker is één van de meest dodelijke kankers in onze westerse wereld, met een 5-jaarsoverleving lager dan 10% in Vlaanderen. De resistentie tegen de huidige therapieën ligt aan de basis van deze sombere overlevingscijfers. Daarom is er een hoge nood aan innovatieve en effectieve behandelingen voor deze patiënten. De oorzaak van het falen van de huidige behandelingen is de omgeving waarin de tumorcellen zich bevinden, de tumor micro-omgeving. Deze gedraagt zich als een compact schild van littekenweefsel rondom de kankercellen waardoor deze beschermd worden tegen de toegediende therapie. Daarnaast zorgt deze tumor micro-omgeving ook voor de onderdrukking van het aanwezige immuunsysteem. Daarom is een combinatietherapie waarbij zowel het schild als de kankercellen worden aangevallen, de meest succesvolle weg vooruit. Daarom zal ik in dit onderzoeksproject eerst het schild moduleren met behulp van ormeloxifene. Dit medicijn is opgenomen in de lijst voor hergebruik van medicatie voor kankerbehandeling, wat kan leiden tot een snelle en kost-efficiënte implementatie in de kliniek. Nadien zal ik het immuunsysteem van de patiënt aansterken met behulp van immuuntherapie, zodat deze het schild kunnen binnendringen en de kankercellen aanvallen. Met deze combinatie tracht ik een sterke wetenschappelijke basis naar voor te schuiven om een klinische trial op te starten voor pancreaskankerpatiënten die in hoge nood zijn voor nieuwe opties voor behandeling.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Smits Evelien
• Co-promotor: Peeters Marc
• Co-promotor: Roeyen Geert
• Mandaathouder: Quatannens Delphine

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Colorectale carcinomen (CRC) zijn een van de meest voorkomende maligniteiten wereldwijd, alsook een van de belangrijkste kankergerelateerde doodsoorzaken. De huidige gouden standaard voor de diagnose van CRC is coloscopie met biopsie. Deze techniek is echter invasief en kent verscheidene nadelen. Ook de huidige methodes voor screening (immunologische fecale occult bloedtest) en follow-up tijdens therapie (o.a. beeldvorming en tumormarkers) hebben beperkingen. Aangezien de huidige detectiemethoden ernstige gebreken hebben, is er nood aan nieuwe, niet-invasieve, accurate technieken. Epigenetische afwijkingen zoals hypermethylatie zijn een kenmerk van kanker. Preliminair onderzoek toonde aan dat afwijkende methylatie een potentiële nieuwe detectie biomarker voor CRC is. Voor colon adenomen, daarentegen, is er tegenstrijdige evidentie. Daarom zullen we in dit project het methylatie patroon van colon adenomen, carcinomen en normaal colon weefsel vergelijken. Daarnaast, zullen we in een prospectieve multi-center studie nagaan of liquid biopsies (met de gevalideerde bepaling van NPY methylatie) kunnen gebruikt worden voor het aanpassen van therapie bij CRC. Hierbij onderzoeken we eerst of progressieve ziekte vroeger vastgesteld kan worden via liquid biopsies in vergelijking met standaard beeldvorming (computertomografie). Daarna gaan we na of het vroeger aanpassen van therapie op basis van de resultaten van liquid biopsies ook de progressie vrije overleving kan verlengen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Peeters Marc

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Alvleesklier kanker, ook wel het pancreas ductaal adenocarcinoom genoemd, is een progressieve en meestal fatale maligniteit die wordt gekenmerkt door een zeer lage 5-jaarsoverleving van slechts 8%. Desondanks de succesvolle vooruitgangen die we hebben gemaakt in hoe we kanker bestuderen en behandelen, zien we toch dat de individuele therapierespons voor zowel conventionele behandelingen als meer gepersonaliseerde therapieën moeilijk te voorspellen is. De reden voor deze lage respons is een samenspel van verschillende factoren zoals de tumor heterogeniteit en complexiteit van de tumor micro-omgeving. De afgelopen decennia hebben onderzoekers getracht om meer fysiologisch relevante in vitro modellen te ontwikkelen die in staat zijn om de klinische respons beter te voorspellen. De gouden standaard voor het bestuderen van kanker zijn de traditionele tweedimensionale kanker cel lijnen. Desondanks de vele toepassingen van dit in vitro model, zien we toch dat het te kort schiet om de complexiteit van pancreas kanker accuraat in kaart te brengen. De recente introductie van primaire patiënt-afgeleide organoïden als meer fysiologisch relevante kankermodellen heeft geleid tot een kleine revolutie binnen het kankeronderzoek. Het voordeel van deze in vitro modellen is dat ze de cellulaire heterogeniteit en morfologie van de primaire tumor behouden. Hoewel deze modellen veelbelovend zijn voor toekomstig kankeronderzoek, zien we toch dat er een gebrek is aan betrouwbare analyses die genoeg informatie halen uit dit geavanceerd platform. Gezien de vele belemmeringen die hierboven beschreven zijn, trachten we in dit project een innovatief en meer fysiologisch relevant predictief platform te creëren dat de invloed van de tumor micro-omgeving (kanker geassocieerde fibroblasten en hypoxie) op therapierespons mee in overweging neemt. Door gebruik te maken van deze state-of-the-art 'high-throughput screening' technieken zullen we een uitgebreide reeks rationeel uitgedachte combinatietherapieën testen. Op deze manier willen we meer en effectievere gepersonaliseerde behandelingen voor pancreaskanker patiënten kunnen aanbieden. Uiteindelijk, zullen we in dit project ook de gevoeligheid voor een behandeling associëren met gen mutatie en expressie signaturen om zo potentiële nieuwe predictieve biomerkers te identificeren voor onze innovatieve combinatiestrategieën.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Peeters Marc
• Co-promotor: Deben Christophe
• Mandaathouder: Le Compte Maxim

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

COVID-19 is de infectieziekte die veroorzaakt wordt door het SARS-CoV-2 virus. Het virus is wereldwijd verspreid en deze uitbraak wordt door de Wereldgezondheidsorganisatie erkend als een pandemie. De klinische presentatie van een SARS-CoV-2 virale infectie varieert van asymptomatisch, verkoudheidsverschijnselen of grieperig gevoel tot zeer ernstige bilaterale longontsteking en de dood. De mortaliteit is het hoogst in de oudere bevolking of mensen met bestaande onderliggende aandoening zoals kanker. Daarnaast werd reeds aangetoond dat in patiënten met een ernstige COVID- 19 infectie de cytokine waardes in het bloed erg verhoogd zijn, wat kan leiden tot orgaan falen. Aangezien in kankerpatiënten de cytokine productie reeds sterk verhoogd is door hun ziekte en door de behandeling, impliceert dit een hogere vatbaarheid voor het ontwikkelen van ernstige COVID-19 wanneer een overdreven immuunreactie op dit virus nog meer cytokines produceert ("cytokine storm"). Het doel van dit project is om preventief te kunnen opsporen wanneer er zich een risico vormt tot het ontwikkelen van een "cytokine storm" zodat potentiële therapie zoals cytokine-inhibitoren kan aangewend worden. Om dit te bewerkstelligen zal de reactie van het immuun systeem op een SARS-Cov2 infectie in kaart gebracht worden in dit project. Dit zal gebeuren door immunologische testen uit te voeren op bloedstalen afkomstig van kankerpatiënten en een gezonde populatie medewerkers van de oncologische units die seropositief zijn voor de SARS-CoV-2 infectie. Zowel bloedstalen afkomstig van symptomatische als van de asymptomatische COVID-19 personen zullen immunologisch onderzocht worden. De immunologische testen omvatten immunoassays, flowcytometrie en immunomethylomics. De collectie van bloedstalen is reeds gestart eind maart 2020 en de inclusie periode bedraagt 3 maanden zodat de vroege fase, de piekfase en de uitdovende fase van de pandemie omvat wordt. Bij kankerpatiënten wordt tijdens routine bloedafnames toestemming gevraagd voor het afnemen van extra bloedstalen. Bij de groep gezonde medewerkers wordt maandelijks een bloedstaal gevraagd ( 4 stalen in per deelnemer). Allereerst zullen aan de hand van een serologische test de seropositieve stalen opgespoord worden. Deze resultaten leveren ook inzicht op met betrekking tot de proportie geïnfecteerde hoog risico patiënten in een ziekenhuisomgeving. Aan de hand van de immunologische testen zal de immuunreactie vergeleken worden tussen de symptomatische kankerpatiënten en asymptomatische kankerpatiënten en "matched controlled" gezondheidsmedewerkers. Op deze manier kunnen immunologische risicofactoren tot het ontwikkelen van ernstige COVID-19 geïdentificeerd worden en kan een nieuwe uitbraak op wetenschappelijk verantwoorde manier bestreden worden.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Dam Peter
• Co-promotor: Huizing Manon
• Co-promotor: Peeters Marc
• Co-promotor: Vanden Berghe Wim
• Co-promotor: Vulsteke Christof

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Ondanks dat er reeds vele successen geboekt zijn om de genezingskansen van kankerpatiënten te verbeteren, blijft kanker de tweede grootste oorzaak van sterfgevallen wereldwijd, waarbij ongeveer 1 op 6 sterfgevallen te wijten is aan kanker. Dit wil zeggen dat we nog een lange en moeilijke weg te gaan hebben om nieuwe en betere behandelingen tegen kanker te vinden. Een belangrijk keerpunt in de behandeling van kankerpatiënten kwam er na de doorbraak van immunotherapie. Vooral de ontdekking van de immuun checkpoint inhibitoren heeft geresulteerd in een significante stijging van het aantal patiënten met een positieve uitslag na behandeling. Nochtans, ondanks hun succes hebben ze ook een aantal nadelen en beperkingen, waardoor er nog steeds een hoge nood is aan verbetering van de prognose van vele kankerpatiënten en we genoodzaakt zijn om andere vormen van immunotherapie verder te onderzoeken. Twee veelbelovende strategieën worden momenteel veel onderzocht binnen het domein van kanker immuuntherapie, dit zijnde (i) het gebruik van natuurlijke killer-cellen om de kankercellen aan te vallen en (ii) het induceren van een omschakeling van zogenaamde 'koude' immunogene tumoren naar 'hete' immunogene tumoren. In ons labo hebben wij aangetoond dat natuurlijke killer-cellen een belangrijke rol spelen in koude immunogene tumoren, die veel voorkomend zijn bij pancreaskanker. Na stimulatie met het interleukine (IL)-15, zijn deze natuurlijke killer-cellen namelijk in staat om niet enkel de tumorcellen te vernietigen, maar eveneens de omliggende immuunsuppressieve stromale cellen die zich in de tumor micro-omgeving bevinden. Bovendien, hebben we vastgesteld dat het anti-tumoreffect van IL-15 sterker werd in combinatie met immuuntherapie die inwerkt op antigeen-presenterende cellen. Met de uitkomst van dit project beogen we uiteindelijk een eerste klinische studie op te starten met onze combinatietherapie. Een brede waaier aan kankerpatiënten, waaronder ook patiënten die niet reageren op de standaard chemo-/radiotherapie of immuuncheckpointinhibitoren, zouden hierdoor mogelijks beter behandeld kunnen worden in de toekomst.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Smits Evelien
• Co-promotor: Peeters Marc

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Elk jaar sterven wereldwijd ongeveer 8,2 miljoen mensen aan kanker. Veel van deze sterfgevallen zouden vermeden kunnen worden indien sensitieve en vroege detectiemethoden beschikbaar zouden zijn. De huidige opsporingsmethoden kennen veel nadelen. In deze aanvraag willen we het opsporingsproces van kanker verbeteren en eenvoudiger maken voor de patiënt. Hiervoor willen we gebruik maken van "vloeibare biopten" die in tegenstelling tot solide biopten, circulerend tumoraal DNA meten in het plasma van kankerpatiënten. Onderzoek naar de moleculaire karakterisatie van circulerend tumoraal DNA in deze vloeibare biopten is niet nieuw. Tot nog toe bestond er echter een sterke focus naar het opsporen van mutaties in vloeibare biopten, wat niet bruikbaar is voor detectie van nieuwe tumoren. In dit project gebruiken we methylatiemerkers, een nieuwere en momenteel nog minder bestudeerde soort van merkers die wel geschikt zijn voor het opsporen van nieuwe tumoren. Methylatiemerkers hebben bovendien het potentieel om een veel hogere sensitiviteit te bieden dan mutatiemerkers en er is geen voorgaand experiment nodig om tumor specifieke mutaties te identificeren. Recent hebben we GSDME gepubliceerd als een methylatie biomerker met een hoge specificiteit en sensitiviteit voor de detectie van zowel dikkedarm- als borstkanker. We wensen verder te bouwen op deze resultaten en onze zoektocht naar geschikte kanker detectiebiomerkers genoomwijd uitbreiden. Eén van de problemen van "vloeibare biopten" is een beperkte sensitiviteit voor vroege kankerdetectie. In de eerste fasen van de carcinogenese is er slechts een lage concentratie van circulerend tumoraal DNA aanwezig in het plasma. Een oplossing voor dit probleem is de gelijktijdige detectie van vele tumormerkers. Momenteel bestaan er echter geen efficiënte technieken die toelaten om meerdere methylatiemerkers tegelijk in het bloed te meten. Daarom zullen we in deze aanvraag een nieuwe techniek ontwikkelen die dit in de toekomst wel mogelijk zal maken. In een ongepubliceerde analyse hebben we aangetoond dat het kankermethyloom bestaat uit duizenden differentieel gemethyleerde merkers die allen het potentieel hebben om gebruikt te worden als pan-kanker merker. We hebben een bio-informatica pijplijn opgebouwd die deze merkers kan prioritiseren. Deze data stelt ons in staat om een nieuwe generatie pan-kanker test te ontwikkelen. De uitlezing van deze test zal gebeuren met behulp van onze nieuw ontwikkelde technologie. In een laatste deel van het project willen we deze nieuwe generatie kankertest klinisch valideren.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Camp Guy
• Co-promotor: Fransen Erik
• Co-promotor: Peeters Marc

Onderzoeksgroep(en)

• Medische Genetica (MEDGEN)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Elk jaar sterven ongeveer 8,2 miljoen mensen aan kanker. Veel van deze sterfgevallen zouden vermeden kunnen worden indien zeer sensitieve (vroege) detectie methoden beschikbaar zouden zijn. De huidige opsporingsmethoden kennen veel nadelen. In deze aanvraag willen we het opsporingsproces van kanker verbeteren en minder pijnlijk maken voor de patiënt. Hiervoor willen we gebruik maken van "vloeibare biopten". In tegenstelling tot solide biopten, meten we in het geval van vloeibare biopten in het plasma van kankerpatiënten, waarin circulerend tumoraal DNA voorkomt. Onderzoek naar de moleculaire karakterisatie van circulerend tumoraal DNA in deze vloeibare biopten is niet nieuw. Tot nog toe bestond er echter een sterke focus naar het opsporen van mutaties in deze matrix, wat weinig sensitief is. Daarom wordt in dit project gebruikt gemaakt van methylatiemerkers in plaats van mutatiemerkers. Hier werd nog niet veel onderzoek naar verricht, maar we weten dat methylatiemerkers zeer robuust zijn wat tot hogere sensitiviteiten zal leiden. Recent hebben we GSDME gepubliceerd als een methylatie biomerker met een hoge specificiteit en sensitiviteit voor de detectie van zowel colon- als borstkanker. Daarnaast hebben we, gebruik makend van publiek beschikbare datasets, methylatie van GSDME in 12 extra kankervormen bestudeerd. Uit onze analysen blijkt dat GSDME in alle tot nog toe onderzochte kankervormen kan gebruikt worden als sensitieve pan-kanker detectiemerker. In deel A van het project, ligt de focus dan ook bij het ontwikkelen van GSMDE als een echte biomerker in een klinische setting. Naast detectiebiomerkers, is er ook een hoge nood aan opvolgingsmerkers. Deze merkers worden gebruikt om de therapeutische respons van kankerpatiënten onder behandeling op te volgen. Momenteel gebeurt de opvolging van de behandeling aan de hand van radiografische en tumor merker evaluaties, welke belangrijke nadelen hebben. Betere merkers zouden de resistentie of ziekte progressie sneller kunnen oppikken. We willen inspelen op deze nood en zullen een klinische trial uitvoeren waarbij we GSDME als opvolgmerker voor kanker zullen evalueren. De fysiologische functie van GSDME is bijzonder interessant. Recente papers toonden aan dat enkele gasdermines, waaronder GSDME, regulatoren zijn van een nieuw type celdood. Verder werd aangetoond dat GSDME celdood induceert door porie-vorming in de membraan. In een derde werkpakket van deel A willen we deze fundamentele aspecten van GSDME verder bestuderen. Eén van de problemen van "vloeibare biopten" is een gelimiteerde sensitiviteit voor vroege kankerdetectie. In de eerste fasen van de carcinogenese is er slechts een lage concentratie van circulerend DNA aanwezig in het plasma. Een oplossing voor dit probleem is de gelijktijdige detectie van vele tumormerkers. Momenteel bestaan er echter geen efficiënte technieken die toelaten om meerdere methylatiesites tegelijk in het bloed te meten. Daarom zullen we in deel B van deze aanvraag een nieuwe techniek ontwikkelen die dit in de toekomst wel mogelijk zal maken. In een ongepubliceerde analyse, hebben we aangetoond dat het kankermethyloom bestaat uit duizenden differentiëel gemethyleerde merkers die allen het potentieel hebben om gebruikt te worden als pan-kanker merker. We hebben een bio-informatica pijplijn opgebouwd die deze merkers kan prioritiseren. Deze data stelt ons in staat om een nieuwe generatie pan-kanker test te ontwikkelen. De uitlezing van deze test zal gebeuren met behulp van onze nieuw ontwikkelde technologie. In een laatste deel van het project willen we deze nieuwe generatie kankertest klinisch valideren.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Camp Guy
• Co-promotor: Fransen Erik
• Co-promotor: Peeters Marc

Onderzoeksgroep(en)

• Medische Genetica (MEDGEN)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Elk jaar sterven wereldwijd gemiddeld 8,8 miljoen mensen aan de gevolgen van kanker. Deze cijfers wegen zwaar op de gezondheid van de globale populatie. Vroege detectie van kanker speelt een belangrijke rol in de verbetering van de prognose van deze patiënten. Vloeibare biopten hebben het potentieel om kanker in een vroege fase te detecteren en kunnen mogelijks de traditionele detectiemethoden vervangen. Momenteel ontbreken echter de biomerkers om deze vroege detectie via het bloed mogelijk te maken. Recente publicaties tonen aan dat het methyloom hierin een belangrijke rol zou kunnen spelen. Tot op heden is het methyloom in de context van kanker detectie te weinig bestudeerd. Onze onderszoeksgroep heeft preliminaire data die aantoont dat CpG methylatie gebruikt kan worden om kanker te detecteren en zelfs onderscheid kan maken tussen verschillende tumoren. Bovendien werken we aan een nieuwe technologie die parallele detectie van een groot aantal DNA methylatiemerkers mogelijk maakt. Het eerste doel van deze aanvraag is dan ook om genoomwijd op zoek te gaan naar de meest informatieve DNA methylatiemerkers in tumoren die nadien gebruikt kunnen worden in de nieuwe assay. Verder zal ik een bio-informatisch framework opstellen dat nodig is voor de data-analyse van deze technologie. In een laatste fase zullen zowel de nieuwe assay als de opgestelde computationele algoritmen gevalideerd worden in de context van vroegtijdige kankerdetectie gebruik makend van vloeibare biopten.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Camp Guy
• Co-promotor: Peeters Marc
• Mandaathouder: Ibrahim Joe

Onderzoeksgroep(en)

• Medische Genetica (MEDGEN)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Vroege en accurate detectie van kanker heeft potentieel om mortaliteit te reduceren, aangezien behandeling meer succesvol is in vroege stadia. De methodes die momenteel gebruikt worden voor de detectie en screening van kanker hebben belangrijke nadelen zoals lage sensitiviteit in vroege stadia en invasiviteit. Er is een duidelijke nood aan nieuwe minimaal invasieve, kost effectieve en gevoelige diagnostische testen die ook gebruikt kunnen worden voor vroege detectie. Circulerend tumor DNA (ctDNA) methylatie biomarkers hebben het potentieel om gebruikt te worden in zo'n minimaal invasieve testen voor kanker diagnose. Verdere studies zijn echter nodig om de beperkte sensitiviteit en specificiteit van methylatie ctDNA (MetctDNA) gebaseerde testen te verbeteren. Digital droplet PCR is de gouden standaard voor ctDNA analyse. De nood voor DNA beschadigende bisulfiet conversie en gelimiteerd aantal regio's die bekeken kunnen worden zijn echter belangrijke nadelen. Momenteel bestaat er geen kost effectieve, efficiënte techniek voor methylatie analyse van verschillende regio's in ctDNA. Om dit te verhelpen hebben we in ons labo een bewijs van principe behaald voor gevoelige, multi-regio MetctDNA gebaseerde bisulfiet vrije detectie techniek. Het algemene doel van dit project is om deze techniek te ontwikkelen tot een pan-kanker detectie test. Een hoge sensitiviteit en pan kanker prestatie wordt verwacht te behalen door het combineren van 1000 methylatie biomarkers met deze techniek.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Camp Guy
• Co-promotor: Op de Beeck Ken
• Co-promotor: Peeters Marc
• Mandaathouder: Van Houte Alena

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Glioblastoom is de meest voorkomende kwaadaardige tumor die ontstaat in de hersenen en wordt gekenmerkt door een enorm slechte prognose. Het treft zo'n 3,20/100.000 mensen. De leeftijd bij diagnose bedraagt gemiddeld 64 jaar, hoewel ook jongere mensen getroffen worden. Ondanks significante vooruitgangen in vele andere tumortypes, blijft klinische vooruitgang voor glioblastoom reeds 15 jaar ter plaatste trappelen. De standaardbehandeling bestaat uit maximale chirurgische verwijdering van de tumor, gevolgd door bestraling en chemotherapie. De voornaamste nevenwerkingen omvatten o.a. vermoeidheid, obstipatie en verergering van de neurologische symptomen, waardoor de therapie mogelijks moet worden stopgezet. Ondanks deze standaardtherapie, keert de tumor na korte tijd weer terug. De behandelopties voor deze hervallen patiënten zijn niet gestandaardiseerd. 15 maanden na diagnose zijn nog slechts 50% van de patiënten in leven, na 5 jaar zelfs nog maar 5%. Het is duidelijk dat er voor glioblastoompatiënten een dringende nood is aan nieuwe, doeltreffende therapieën. Het doel van dit innovatief preklinisch onderzoeksproject is de ontwikkeling van een nieuwe combinatiebehandeling voor glioblastoom. Deze nieuwe behandelingsstrategie is gebaseerd op twee vormen van immuuntherapie, waardoor specifiek kankercellen aangevallen kunnen worden en herval kan worden uitgesteld/vermeden. Deze immuuntherapie willen we bijkomend versterken door ook de omgeving waarin de tumor zich bevindt, dit is het tumormicromilieu, aan te pakken. Aangezien zuurstoftekort vaak voorkomt in kanker en in verband gebracht wordt met therapieresistentie, zullen we deze negatieve invloed van zuurstoftekort in de tumor verminderen. Op die manier komen we tot een weldoordachte, drievoudige combinatietherapie. Ten slotte zullen we deze nog trachten te versterken via aanpassing van het dieet. Zodoende hopen we dat zowel de levensverwachting als de levenskwaliteit van deze glioblastoompatiënten zal toenemen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Wouters An
• Co-promotor: Lardon Filip
• Co-promotor: Peeters Marc
• Co-promotor: Smits Evelien
• Co-promotor: Specenier Pol

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Everolimus is een doelgerichte therapie die vaak gebruikt wordt bij patiënten met neuro-endocriene pancreastumoren (PNETs). Helaas ontwikkelen deze patiënten therapie-resistentie, wat wordt waargenomen als progressie bij medische beeldvorming. Vroegere detectie van de resistentie zou het toelaten om patiënten sneller te laten overschakelen naar een effectievere therapie, resulterend in een betere patient outcome, het sparen van patiënten van ineffectieve therapieën en een reductie van de kosten voor de maatschappij. O.b.v. onze cellijndata, willen we graag gaan kijken naar fusiegenen in PNET patiënten, aangezien dit interessante merkers kunnen zijn. Verder zullen er weefsel en maandelijkse bloed- en urinestalen worden verzameld van 30 PNET patiënten behandeld met everolimus (EVEREST trial). Om resistentie-voorspellende mutaties te identificeren zullen we van deze patiënten tumor DNA van voor en na resistentie sequensen en vergelijken. Vervolgens wordt ook de mogelijkheid bestudeerd om circulerend tumor DNA (CtDNA), dat niet-invasief verkrijgbaar is uit bloed en urine, te gebruiken voor detectie van deze voorspellende merkers en voor opvolging van patiënten. Opvolging van patiënten zal gebeuren via de bepaling van het CtDNA level in seriële plasma- en urinestalen, m.b.v. tumor-specifieke mutaties, waarbij een stijging in het CtDNA level verwacht wordt wanneer resistentie ontwikkelt. Voor de selectie van de mutaties wordt een genetisch profiel opgesteld van de tumoren en er zal worden gekozen voor een mutatie aanwezig in het baseline staal, rekening houdend met voorgaande experimenten en literatuur.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Peeters Marc
• Co-promotor: Van Camp Guy
• Mandaathouder: Boons Gitta

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Hoofd-halskanker is de zesde meest voorkomende kanker wereldwijd, met ongeveer 600 000 nieuwe patiënten per jaar. In vergelijking met andere Europese landen komt hoofd-halskanker in België zeer frequent voor. In ons land is het bij mannen de vierde meest voorkomende kanker, met 2 068 nieuw gediagnosticeerde patiënten in 2013. Tegen 2025 wordt verwacht dat dit aantal zal stijgen tot meer dan 3 000 nieuwe patiënten per jaar. Hoofd-halskankers zijn vaak het gevolg van overmatig gebruik van alcohol en tabak. Sinds enkele jaren zien we echter ook een toename van HPV, het humaan papillomavirus dat eveneens de oorzaak is van baarmoederhalskanker, als oorzaak van mond- en keeltumoren. Helaas blijft hoofd-halskanker een moeilijk te behandelen ziekte. Ondanks de vooruitgangen die gemaakt werden in de reguliere behandelingsmodaliteiten, bedraagt de 5-jaaroverleving in België voor mannen en vrouwen slechts respectievelijk 51% en 58%. In een vroegtijdig stadium is de kans op genezing tamelijk groot en worden de patiënten geopereerd of bestraald. Voor patiënten die ook uitzaaiingen ontwikkelden zijn de behandelingsopties echter beperkt, waarbij de huidige eerstelijnsbehandeling slechts tot een gemiddelde overleving van ongeveer 10 maanden leidt. Bovendien worden de huidige behandelingen vaak beperkt door hun ernstige nevenwerkingen die een grote impact op de levenskwaliteit van de patiënten kunnen hebben. Innovatieve behandelingsstrategieën zijn dus van cruciaal belang om de overlevingskansen van patiënten met hoofd-halskanker te verbeteren alsook om de zware bijwerkingen te beperken. Wij zijn ervan overtuigd dat gepersonaliseerde geneeskunde, waarbij behandeld wordt met een combinatie van doelgerichte therapie en immunotherapie, kan bijdragen tot de hoognodige vooruitgang in de behandeling van hoofd-halskanker. In het voorgestelde project zullen we daarom een nieuwe en veelbelovende combinatie uitwerken waarbij het innate, aangeboren immuunsysteem geactiveerd zal worden met behulp van een doelgerichte therapie gericht tegen de epidermale groeifactorreceptor (EGFR). Aangezien werd aangetoond dat HPV-positieve patiënten een biologisch aparte groep vormen, zullen we hierbij aandacht besteden aan het al dan niet voorkomen van HPV. Omdat we het essentieel vinden om reeds vanaf de start de patiënt te betrekken bij ons onderzoek, zal het project uitgevoerd worden in zeer nauwe samenwerking met de diensten Oncologie en Pathologie, alsook de 'Fase 1 - Early Clinical Trial Unit' van het Universitair Ziekenhuis Antwerpen (UZA). De sterkte van het project ligt dan ook in onze fundamentele, translationele en multidisciplinaire benadering van het thema, waarbij we ernaar streven dat de bekomen resultaten ook een directe en belangrijke meerwaarde bieden voor hoofd-halskankerpatiënten.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Lardon Filip
• Co-promotor: Pauwels Patrick
• Co-promotor: Peeters Marc
• Co-promotor: Smits Evelien
• Co-promotor: Wouters An

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

In België wordt jaarlijks bij meer dan 7.000 Vlamingen colorectale kanker (CRC) of dikkedarmkanker ontdekt, wat het de derde meest voorkomende kanker in België maakt. Omdat de ziekte vaak asymptomatisch verloopt, wordt de diagnose meestal laattijdig gesteld en is het de derde meest voorkomende doodsoorzaak van kanker. In CRC bestaat er een nauwe interactie tussen de tumorcellen en hun omgeving, tumor micro-omgeving genaamd, die een belangrijke rol blijkt te spelen in de metastasering van de tumoren. De tumor kan zich namelijk enkel verder ontwikkelen als de omringende cellen dit toelaten. De meest voorkomende cellen van deze tumor micro-omgeving zijn de tumor-geassocieerde fibroblasten (TAFs). Deze cellen zijn sterk betrokken in het tumorproces. Door de interactie van de TAFs met tumorcellen kunnen ze de groei en metastase van de tumor sterk bevorderen. Verder gaan ze als het ware een schild vormen rond de tumor, wat het effect van chemotherapie op de tumor sterk belemmert. Toch is het recent gebleken dat niet alle TAFs even kwaadaardig zijn. Tot op de dag van vandaag konden we de goede TAFs niet onderscheiden van de slechte, wat het natuurlijk zeer moeilijk maakte om de tumor micro-omgeving gericht aan te vallen. Onze onderzoeksgroep heeft zopas een groep TAFs geïdentificeerd, gekenmerkt door het voorkomen van het eiwit CD70, die een belangrijke rol spelen in het uitzaaien van de tumor en het ontsnappen van de tumor aan ons immuunsysteem, door een verhoging van het aantal regulatoire T-cellen (Tregs). Meer nog, deze CD70-positive TAFs kwamen enkel voor bij patiënten met een zeer slechte prognose. We vermoeden daarom dat het aanvallen van CD70-positieve TAFs leidt tot drie zaken: 1) Het verwijderen van het schild rond de tumorcellen; 2) Het opnieuw herkenbaar maken van de tumor voor ons immuunsysteem; 3) Het verminderen van uitzaaiingen door de tumor. Het doel van dit project is allereerst om te onderzoeken hoe we deze CD70-positieve TAFs het best kunnen aanvallen. Ten tweede gaan we het juiste behandelingsschema onderzoeken van CD70-therapie met chemotherapie die niet enkel de tumorcellen en TAFs aanvalt, maar ook tumorceldood opwekt die het immuunsysteem actief maakt. Ten derde gaan we op zoek naar interessante merkers in het bloed om de behandeling van de patiënt gemakkelijk op te volgen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Pauwels Patrick
• Co-promotor: Jacobs Julie
• Co-promotor: Lardon Filip
• Co-promotor: Peeters Marc
• Co-promotor: Rolfo Christian
• Co-promotor: Smits Evelien

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Uitgezaaide ziekte is verantwoordelijk voor ruim 90% van de kanker gerelateerde overlijdens. Dankzij een toenemend begrip van de biologie van kanker, komen steeds meer patiënten in aanmerking voor zogenaamde doelgerichte geneesmiddelen. De werkzaamheid van deze geneesmiddelen hangt af van specifieke eigenschappen van de kankercellen. Het kunnen aantonen van deze eigenschappen helpt bij het voorspellen welke patiënten wel en niet zullen reageren op de behandeling. Bovendien heeft onderzoek aangetoond dat aan- of afwezigheid van deze eigenschappen kan veranderen naarmate de kanker vordert en uitzaait. Omdat het in de praktijk moeilijk is om herhaaldelijk uitzaaiingen te bemonsteren, zullen we in dit onderzoek nagaan in hoeverre kankercellen geïsoleerd uit bloedstalen van patiënten met uitgezaaide borstkanker dezelfde eigenschappen hebben als de kankercellen in de uitzaaiingen. Dit zal worden uitgevoerd door veranderingen in het erfelijk materiaal van kankercellen uit de bloedbaan te vergelijken met deze uit uitzaaiingen. Het kunnen uitvoeren van dergelijk onderzoek op een bloedstaal, heeft als belangrijkste voordelen dat de test eenvoudig en veelvuldig herhaald kan worden en weinig belastend is voor de patiënt. Op deze manier kan een dergelijke bloedtest mogelijk een belangrijke rol spelen in een meer gepersonaliseerde kanker-geneeskunde en uiteindelijk een betere behandeling van patiënten met een uitgezaaide vorm van kanker.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Laere Steven
• Co-promotor: Peeters Marc
• Mandaathouder: Brouwer Aaltje

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Drie onderzoeksgroepen van de Universiteit Antwerpen (Medicinale Chemie, Fysiofarmacologie en MIPRO) hebben recent hun inspanningen gebundeld omtrent het onderzoek naar autofagie modulatoren en hun rol in de oncotherapie. Tot dusver heeft deze samenwerking geresulteerd in een gezamenlijke patentaanvraag en een reeks manuscripten die reeds gepubliceerd werden of nog in voorbereiding zijn. De focus van dit onderzoek lag voornamelijk op UAMC-2526, een Atg4B-gerichte autofagie inhibitor die door het project-team werd ontdekt. De verbinding werden reeds gekarakteriseerd als een krachtige in vivo autofagie-inhibitor die een significante antitumorale werking bleek te hebben in een in vivo xenograft model van colorectale kanker toegekend. Om economische valorisatie van deze verbinding alsook de klasse van UA-gepatenteerde verbindingen waartoe UAMC-2526 behoort te verzekeren, is meer fundamenteel onderzoek vereist. Het uitgebalanceerde pakket van medicinale chemie, in vitro farmacologie en in vivo oncologisch onderzoek dat in dit project wordt voorgesteld, zal nieuwe verhelderende inzichten verlenen omtrent het potentieel van UAMC-2526 en zijn analogen als mogelijk therapeuticum. Daarenboven zal biofarmaceutische optimalisatie voorzien worden om follow-up kandidaten te bekomen van UAMC-2526. De resultaten van dit onderzoek zullen leiden tot een grotere interesse voor deze verbindingen vanwege externe economische valorisatiepartners. Tenslotte zal dit project 'kritische massa' genereren voor een preklinisch onderzoeksplatform omtrent autofagie aan de UAntwerpen. Dit onderzoeksplatform zal unieke chemische en biologische expertises in het autofagie-onderzoek samenbrengen die zeer toepasbaar zijn zowel ter ondersteuning van onderzoeksprogramma's als voor samenwerkingen met private partners.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Der Veken Pieter
• Co-promotor: Martinet Wim
• Co-promotor: Peeters Marc
• Co-promotor: Stroobants Sigrid

Onderzoeksgroep(en)

• Medicinale chemie (UAMC)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

In dit project zullen we de bijdrage van hypoxie-induceerbare factoren (HIF) aan aangeboren immunosuppressie in glioblastoom (GBM) bestuderen. De capaciteit van HIF-remmers in combinatie met een immunostimulant om GBM cellen te elimineren zal worden bestudeerd in hypoxische coculturen van menselijke GBM cellen, natural killercellen en macrofagen. Deze studie zal mechanismen van GBM-gemedieerde immunosuppressie ophelderen en waardevolle inzichten leveren voor de ontwikkeling van nieuwe doeltreffende immunotherapeutische strategieën.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Smits Evelien
• Co-promotor: Berneman Zwi
• Co-promotor: Peeters Marc
• Mandaathouder: De Waele Jorrit

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Everolimus is een doelgerichte therapie die vaak gebruikt wordt bij patiënten met neuro-endocriene pancreastumoren (PNETs). Helaas ontwikkelen deze patiënten therapie-resistentie, wat wordt waargenomen als progressie bij medische beeldvorming. Vroegere detectie van de resistentie zou het toelaten om patiënten sneller te laten overschakelen naar een effectievere therapie, resulterend in een betere patient outcome, het sparen van patiënten van ineffectieve therapieën en een reductie van de kosten voor de maatschappij. O.b.v. onze cellijndata, willen we graag gaan kijken naar fusiegenen in PNET patiënten, aangezien dit interessante merkers kunnen zijn. Verder zullen er weefsel en maandelijkse bloed- en urinestalen worden verzameld van 30 PNET patiënten behandeld met everolimus (EVEREST trial). Om resistentie-voorspellende mutaties te identificeren zullen we van deze patiënten tumor DNA van voor en na resistentie sequensen en vergelijken. Vervolgens wordt ook de mogelijkheid bestudeerd om circulerend tumor DNA (CtDNA), dat niet-invasief verkrijgbaar is uit bloed en urine, te gebruiken voor detectie van deze voorspellende merkers en voor opvolging van patiënten. Opvolging van patiënten zal gebeuren via de bepaling van het CtDNA level in seriële plasma- en urinestalen, m.b.v. tumor-specifieke mutaties, waarbij een stijging in het CtDNA level verwacht wordt wanneer resistentie ontwikkelt. Voor de selectie van de mutaties wordt een genetisch profiel opgesteld van de tumoren en er zal worden gekozen voor een mutatie aanwezig in het baseline staal, rekening houdend met voorgaande experimenten en literatuur.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Peeters Marc
• Co-promotor: Van Camp Guy
• Mandaathouder: Boons Gitta

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project betreft een afwerkersbeurs voor het doctoraatsproject van studente Nele Boeckx. De studente heeft tijdens haar doctoraat een aantal patienten met colorectaal kanker verzameld. De patienten werden in eerste lijn met targeted therapieën behandeld. Bloed stalen werden verzameld op vier verschillende tijdspunten, met het oog op het isoleren en analyseren van circulerend tumor DNA en circulerende tumor cellen. Een eerste piloot studie is uitgevoerd, en kende zeer interessante resultaten. Via digitale droplet PCR met zowel mutatie als methylatiemerkers werd vastgesteld dat deze merker resultaten een correlatie vertoonden met beeldvorming resultaten. Het bleek mogelijk te zijn om de evolutie van de tumor te volgen op basis van de geanalyseerde merkers. De doelstelling van dit project is het bevestigen en uitbreiden van deze studie door het verzamelen van meer bloedstalen op bijkomende tijdspunten. Vooral de periode tussen de eerste radiologische evaluatie en het tijdstip van ziekte progressie of curatieve chirurgie zal verder worden onderzocht. Op die manier kunnen we onderzoeken of het mogelijk is om vroege progressie sneller op te sporen dan met de standaard radiologische beeldvorming.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Peeters Marc
• Co-promotor: Van Camp Guy

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Cytotoxische chemotherapie is een veel gebruikte behandeling bij borstkanker, prostaatkanker en longkanker. Een belangrijk nadeel van de behandeling is de mogelijke ontwikkeling van ernstige bijwerkingen zoals nagelveranderingen (b.v. kleur, broosheid, schade ...). In zijn meest ernstige vorm kan dit leiden tot onycholyse of het loslaten van een deel van de nagel, wat vaak voorafgegaan of vergezeld wordt met ernstige pijn. Zo wordt nageltoxiciteit vastgesteld bij 44% van de patiënten die met taxanen worden behandeld. Nageltoxiciteit kan worden vermeden of beperkt door het gebruik van ijshandschoenen. De ijshandschoenen worden gekoeld op -20°C en gedragen gedurende een chemokuur. Het gebruik van de ijshandschoenen is echter zeer pijnlijk en de therapietrouw is beperkt. Binnen dit project wordt een medisch instrument ontwikkeld om nageltoxiciteit bij kankerpatiënten te vermijden. Het instrument beoogt een pijnloze en effectieve preventie van nageltoxiciteit.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Bruyne Guido
• Co-promotor: Goethijn Frank
• Co-promotor: Peeters Marc
• Co-promotor: Verwulgen Stijn

Onderzoeksgroep(en)

• Productontwikkeling

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

De micro-omgeving van de meeste solide tumoren is meestal significant zuurder dan gezond weefsel. Onvoldoende perfusie, zuurstofbeperking en celmetabolische veranderingen, zijn belangrijke veroorzakende factoren voor deze situatie. De zure pH induceert een aantal specifieke genetische, transcriptie- en metabolische effecten in tumorcellen. Deze zijn nodig voor overleving onder verhoogde H + -spanning. Er zijn nu aanwijzingen dat deze effecten ook een grote rol spelen bij tumorprogressie, invasiviteit en de ontwikkeling van multiresistentie tegen therapie. Twee cruciale aanpassingen die verband houden met het handhaven van intracellulaire pH-homeostase in een zure omgeving, hebben onlangs veel aandacht gekregen: (1) de aanwezigheid van chronische autofagie in tumoren en (2) de overexpressie van koolzuuranhydrasen (CA's), voornamelijk CA IX en CA XII. Dit project zal biofarmaceutisch een nieuwe klasse van specifieke autofagie-inhibitoren die gericht zijn op Atg4B optimaliseren. Het specifieke doel van dit deel van het project is om biologisch biobeschikbare en metabolisch stabiele verbindingen te verkrijgen die geschikt zijn voor in vivo-toepassingen. De relevantie van deze verbindingen is duidelijk, gezien de onvervulde vraag naar betrouwbare, specifieke remmers in het domein van autofagie. Tegelijkertijd zal het project het potentieel voor therapieontwikkeling van de verbindingen in het kader van kanker evalueren. Ten slotte zal in het voorstel worden onderzocht of een verdere toename van de antitumor-efficiëntie kan worden verkregen door combinatie van Atg4B- en CA-remmer farmacoforen in een enkele verbinding.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Der Veken Pieter
• Co-promotor: Martinet Wim
• Co-promotor: Peeters Marc
• Mandaathouder: Tanc Muhammet

Onderzoeksgroep(en)

• Medicinale chemie (UAMC)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Everolimus, een mTOR-remmer, is een veel gebruikte behandeling in geavanceerde pancreas neuro-endocriene tumoren (PNETs), aangezien een placebo-gecontroleerde fase III-studie een toegenomen progressievrije overleving in de everolimus monotheraphy arm aantoonde. Somatostatine analogen (SSA), zoals octreotide en lanreotide, worden al meer dan 25 jaar voor symptoomcontrole in hormoon-uitscheidende PNETs gebruikt. Daarnaast hebben recente studies een anti-proliferatief effect in PNETs aangetoond. Initiële fase II studies hebben de haalbaarheid en de veiligheid van het combineren van beide behandelingen bij patiënten aangetoond en beide geneesmiddelen worden vaak gecombineerd in de praktijk. Aangezien beide behandelingen slechts zelden objectieve respons (OR) induceren volgens de imaging-based RECIST criteria, blijft follow-up van de werkzaamheid van de behandeling via imaging een uitdaging, waarbij stabilisatie van de ziekte (SD) vaak het doel is van de behandeling. Circulerend tumor DNA (CtDNA), direct afstoten van de tumormassa en detecteerbaar via een niet-invasief bloedmonster, is gecorreleerd met het gebruik van gerichte geneesmiddelen in colorectale kanker, maar is nog niet onderzocht bij PNET's. Bovendien bestaan er geen voorspellende biomarkers om te bepalen welke patiënten het meest baat hebben bij een gecombineerde everolimus en octreotide behandeling. In deze prospectieve, multi-center, proof-of-concept klinische studie, zullen we 30 patiënten met een combinatie behandeling met everolimus en octreotide verzamelen. De primaire uitkomst zal de haalbaarheid van de behandeling met follow-up door middel van CtDNA markers zijn. Tumor-specifieke mutaties zullen worden geïdentificeerd door middel van next-generation sequencing van formaline gefixeerd in paraffine ingebed (FFPE) tumorweefsel. Deze tumor-specifieke mutaties worden gekwantificeerd op CtDNA met digitale-droplet PCR tijdens de behandeling. Haalbaarheid wordt gedefinieerd als detectie van een stijging van 20% van de geselecteerde CtDNA markers 2 maanden voor progressie volgens RECIST criteria na imaging. Secundaire eindpunten omvatten de identificatie van een voorspellende biomarker voor de tijd tot progressie met behulp van ultra-deep next generation sequencing van FFPE tumorweefsel, totale respons, de tijd tot progressie en de veiligheid van de combinatie behandeling volgens de Common Criteria voor Terminologie Adverse Events 4 (CTC AE 4).

Onderzoeker(s)

• Promotor: Peeters Marc
• Co-promotor: Van Camp Guy

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Na de initiële belofte van doelgerichte therapieën in het kankeronderzoek duikt nu de problematiek van therapeutische resistentie op, een belangrijke belemmering in de verdere ontwikkeling van meer gepersonaliseerde kankerbehandelingen. In dit project zal daarom specifiek aandacht besteed worden aan de ontwikkeling van nieuwe combinatietherapieën om resistentie tegen agentia gericht tegen de epidermale groeifactorreceptor (EGFR) te omzeilen. Meer bepaald zal ons onderzoek zich richten op intrinsieke en verworven resistentie tegen het monoclonale antilichaam cetuximab. De focus zal hierbij liggen op een zeer relevant tumortype met een slechte prognose, zijnde hoofdhalskanker van het plaveiselcel type (HNSCC). In een eerste luik van het onderzoek zal getracht worden om de moleculaire resistentiemechanismen tegen cetuximab te identificeren via het opstellen van een genetisch profiel en een "tumor kinaseprofiel". Hiertoe zullen HNSCC cellijnen gescreend worden die gevoelig versus resistent (intrinsiek of verworven) zijn voor cetuximab. De karakterisering van een signatuur kenmerkend voor cetuximabresistentie kan niet enkel leiden tot identificatie van predictieve biomerkers en een betere patiëntenselectie voor behandeling met EGFR-gerichte therapieën, tevens kunnen hierdoor nieuwe behandelingsopties aan het licht komen die de resistentie kunnen overwinnen. In een tweede luik van het onderzoeksproject zullen daarom nieuwe combinatietherapieën bestudeerd worden, specifiek gericht tegen targets die geïdentificeerd werden in het "tumorprofiel". Het ophelderen van het werkingsmechanisme en de achterliggende pathways bij combinatiebehandeling met de geselecteerde inhibitoren, met aandacht voor het belang van het hypoxische micromilieu, zal zonder twijfel bijdragen tot de ontwikkeling van meer gepersonaliseerde kankerbehandelingen, met als uiteindelijke doel vooruitgang te boeken bij de behandeling van HNSCC patiënten.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Lardon Filip
• Co-promotor: Pauwels Patrick
• Co-promotor: Peeters Marc
• Co-promotor: Wouters An

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project betreft fundamenteel kennisgrensverleggend onderzoek gefinancierd door het Fonds voor Wetenschappelijk Onderzoek-Vlaanderen. Het project werd betoelaagd na selectie door het bevoegde FWO-expertpanel.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Peeters Marc
• Co-promotor: Lardon Filip
• Co-promotor: Pauwels Patrick
• Co-promotor: Van Camp Guy
• Mandaathouder: Croes Lieselot

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

De functionele niveau's van een biologisch systeem omvatten het genoom, transcriptoom, proteoom en metaboloom, en dit laatste is meest typisch voor het fenotype. Tumoren ontwikkelen een tumor-specifiek metabolisme waardoor ze sterk proliferatief worden, onafhankelijk van het weefseltype, waarvan ze een aantal kenmerken behouden. Onderzoek van het kanker metaboloom wordt beschouwd als een veelbelovende manier om fenotypische veranderingen op te sporen en om zo specifieke biomerkers te identificeren. 1H-NMR spectroscopie en LC-MS zijn de twee voornaamste spectroscopische technieken gebruikt bij metabole analyse. Dit project focust op colorectale kanker, en het opsporen van biomerkers in plasma en peripheer bloed mononucleaire cellen (PBMC).

Onderzoeker(s)

• Promotor: Apers Sandra
• Promotor: Pieters Luc
• Co-promotor: Lemière Filip
• Co-promotor: Peeters Marc
• Co-promotor: Pieters Luc
• Mandaathouder: Custers Deborah

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Uitgezaaide ziekte is verantwoordelijk voor ruim 90% van de kanker gerelateerde overlijdens. Dankzij een toenemend begrip van de biologie van kanker, komen steeds meer patiënten in aanmerking voor zogenaamde doelgerichte geneesmiddelen. De werkzaamheid van deze geneesmiddelen hangt af van specifieke eigenschappen van de kankercellen. Het kunnen aantonen van deze eigenschappen helpt bij het voorspellen welke patiënten wel en niet zullen reageren op de behandeling. Bovendien heeft onderzoek aangetoond dat aan- of afwezigheid van deze eigenschappen kan veranderen naarmate de kanker vordert en uitzaait. Omdat het in de praktijk moeilijk is om herhaaldelijk uitzaaiingen te bemonsteren, zullen we in dit onderzoek nagaan in hoeverre kankercellen geïsoleerd uit bloedstalen van patiënten met uitgezaaide borstkanker dezelfde eigenschappen hebben als de kankercellen in de uitzaaiingen. Dit zal worden uitgevoerd door veranderingen in het erfelijk materiaal van kankercellen uit de bloedbaan te vergelijken met deze uit uitzaaiingen. Het kunnen uitvoeren van dergelijk onderzoek op een bloedstaal, heeft als belangrijkste voordelen dat de test eenvoudig en veelvuldig herhaald kan worden en weinig belastend is voor de patiënt. Op deze manier kan een dergelijke bloedtest mogelijk een belangrijke rol spelen in een meer gepersonaliseerde kanker-geneeskunde en uiteindelijk een betere behandeling van patiënten met een uitgezaaide vorm van kanker.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Laere Steven
• Co-promotor: Peeters Marc
• Mandaathouder: Brouwer Aaltje

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Ductaal adenocarcinoom van de pancreas (PDAC) is de op drie na duidelijkste vorm van kanker in de westerse wereld en de incidentie gaat nog steeds in stijgende lijn. Meer dan 80% van de patiënten wordt echter gediagnosticeerd in een ver gevorderd stadium of wanneer reeds metastasen aanwezig zijn. Dit is voornamelijk het gevolg van het zeer agressieve karakter van deze kanker alsook van het gebrek aan symptomen in het beginstadium. Dit alles resulteert in een zeer slechte prognose met een 5-jaar overlevingskans van minder dan 5%. De huidige behandelingsopties zijn beperkt aangezien slechts 10 – 15% van de patiënten in aanmerking komt voor een chirurgische ingreep waarbij de tumor kan worden verwijderd. De overige 85% van de patiënten wordt behandeld met chemotherapie die helaas maar zorgt voor een matige verlenging van de levensduur. De tumor micro-omgeving (TME) speelt hoogstwaarschijnlijk een belangrijke rol in het falen van chemotherapie bij PDAC. Typisch voor deze kanker is ook de sterke desmoplastische reactie die resulteert in een dens stroma dat de pancreas kankercellen omringt. Hierdoor wordt een schild gevormd rond de tumor dat een belangrijke rol speelt in zowel de ontwikkeling, de progressie als de invasie van PDAC. Bovendien onderdrukt het ook het immuunsysteem. In dit strategisch basisonderzoeksproject zullen we nieuwe combinatie immuuntherapieën onderzoeken voor PDAC patiënten. Hierbij zullen we ons baseren op een combinatie van stimulatie van het immuunsysteem met inhibitie van immuunsuppressie, dit met een speciale focus op het TME.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Smits Evelien
• Co-promotor: Peeters Marc
• Mandaathouder: Van Audenaerde Jonas

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

De ontwikkeling van uitzaaiingen of metastasen vormt veruit de voornaamste doodsoorzaak bij patiënten met kanker en zo ook bij patiënten met borstkanker. Dankzij de vooruitgang in de medicamenteuze behandeling van kanker komt een steeds groter wordende groep van patiënten met uitzaaiingen in aanmerking voor een behandeling met zogenaamde doelgerichte geneesmiddelen die de overleving aanzienlijk kunnen verlengen. De werkzaamheid van deze geneesmiddelen hangt in vele gevallen in belangrijke mate af van de aanwezigheid van specifieke eigenschappen van de kankercellen, die vaak slechts bij een gedeelte van de patiënten voorkomen. Bovendien kunnen deze geneesmiddelen – net zoals klassieke chemotherapie – aanleiding geven tot vervelende bijwerkingen en gaat hun gebruik gepaard met hoge kosten voor de gezondheidszorg. Het kunnen aantonen van eigenschappen op kankercellen die kunnen voorspellen welke patiënten wel en welke niet zullen reageren op een doelgerichte behandeling, zoals endocriene therapie, is dan ook van groot belang om deze middelen verantwoord te kunnen inzetten. Onderzoek heeft aangetoond dat de aan- of afwezigheid van deze eigenschappen kan veranderen in functie van de tijd naarmate de tumor evolueert, waardoor mensen resistentie ontwikkelen tegen de behandeling. In dit onderzoek zal worden nagegaan in hoeverre kankercellen geïsoleerd uit bloedstalen van patiënten met een uitgezaaide vorm van borstkanker kunnen worden gebruikt om de eigenschappen van de kankercellen op een bepaald moment in de tijd te onderzoeken, en zo een voorspelling te kunnen doen bij welke doelgerichte therapieën de patiënt al dan geen baat zal hebben. Het kunnen uitvoeren van dergelijk onderzoek op een bloedstaal, heeft als belangrijkste voordelen dat de test eenvoudig en veelvuldig herhaald kan worden en weinig of niet belastend is voor de patiënt. Op deze manier kan een dergelijke bloedtest mogelijk een belangrijke rol spelen in een meer gepersonaliseerde kanker-geneeskunde en uiteindelijk een betere behandeling van patiënten met een uitgezaaide vorm van kanker.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Peeters Marc

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

In dit project zullen we de bijdrage van hypoxie-induceerbare factoren (HIF) aan aangeboren immunosuppressie in glioblastoom (GBM) bestuderen. De capaciteit van HIF-remmers in combinatie met een immunostimulant om GBM cellen te elimineren zal worden bestudeerd in hypoxische coculturen van menselijke GBM cellen, natural killercellen en macrofagen. Deze studie zal mechanismen van GBM-gemedieerde immunosuppressie ophelderen en waardevolle inzichten leveren voor de ontwikkeling van nieuwe doeltreffende immunotherapeutische strategieën.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Smits Evelien
• Co-promotor: Berneman Zwi
• Co-promotor: Peeters Marc
• Mandaathouder: De Waele Jorrit

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Uitgezaaide ziekte is verantwoordelijk voor ruim 90% van de kanker gerelateerde overlijdens. Dankzij een toenemend begrip van de biologie van kanker, komen steeds meer patiënten in aanmerking voor zogenaamde doelgerichte geneesmiddelen. De werkzaamheid van deze geneesmiddelen hangt af van specifieke eigenschappen van de kankercellen. Het kunnen aantonen van deze eigenschappen helpt bij het voorspellen welke patiënten wel en niet zullen reageren op de behandeling. Bovendien heeft onderzoek aangetoond dat aan- of afwezigheid van deze eigenschappen kan veranderen naarmate de kanker vordert en uitzaait. Omdat het in de praktijk moeilijk is om herhaaldelijk uitzaaiingen te bemonsteren, zullen we in dit onderzoek nagaan in hoeverre kankercellen geïsoleerd uit bloedstalen van patiënten met uitgezaaide borstkanker dezelfde eigenschappen hebben als de kankercellen in de uitzaaiingen. Dit zal worden uitgevoerd door veranderingen in het erfelijk materiaal van kankercellen uit de bloedbaan te vergelijken met deze uit uitzaaiingen. Het kunnen uitvoeren van dergelijk onderzoek op een bloedstaal, heeft als belangrijkste voordelen dat de test eenvoudig en veelvuldig herhaald kan worden en weinig belastend is voor de patiënt. Op deze manier kan een dergelijke bloedtest mogelijk een belangrijke rol spelen in een meer gepersonaliseerde kanker-geneeskunde en uiteindelijk een betere behandeling van patiënten met een uitgezaaide vorm van kanker.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Laere Steven
• Co-promotor: Peeters Marc
• Co-promotor: Van Camp Guy
• Mandaathouder: Brouwer Aaltje

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Na de initiële belofte van doelgerichte therapieën in het kankeronderzoek duikt nu de problematiek van therapeutische resistentie op, een belangrijke belemmering in de verdere ontwikkeling van meer gepersonaliseerde kankerbehandelingen. In het voorgestelde project zal specifiek aandacht besteed worden aan resistentie tegen agentia gericht tegen de epidermale groeifactorreceptor (EGFR), meer bepaald intrinsieke en verworven resistentie tegen het monoclonale antilichaam cetuximab. De focus zal hierbij liggen op twee zeer relevante tumortypes met een slechte prognose, zijnde hoofdhalskanker van het plaveiselceltype (HNSCC) en colorectaalkanker (CRC). In een eerste luik van het onderzoek zal voor het eerst getracht worden om de moleculaire resistentiemechanismen tegen cetuximab te identificeren via het opstellen van een "tumor kinaseprofiel". Hiertoe zullen HNSCC en CRC cellijnen gescreend worden die gevoelig versus resistent (intrinsiek of verworven) zijn voor cetuximab. Dit gebeurt m.b.v. de zeer vernieuwende PamGene technologie, waarbij microarrays met kinase peptidesubstraten gebruikt worden, waarbij de werkelijke kinase-activiteit (eerder dan de expressie van een bepaald kinase) bestudeerd wordt. Nadien zal het in vitro verkregen kinaseprofiel kenmerkend voor intrinsieke/verworven resistentie tegen cetuximab gevalideerd worden in patiëntenmateriaal. De karakterisering van een 'kinase-signatuur' kenmerkend voor cetuximabresistentie kan niet enkel leiden tot identificatie van predictieve biomerkers en een betere patiëntenselectie voor behandeling met EGFR-gerichte therapieën, tevens kunnen hierdoor nieuwe behandelingsopties aan het licht komen die de resistentie kunnen overwinnen. In een tweede luik van het onderzoeksproject zullen daarom nieuwe (combinatie)therapieën bestudeerd worden, specifiek gericht tegen targets die geïdentificeerd werden in het "tumor kinaseprofiel". Bovendien zal onderzocht worden of de innovatieve, duale inhibitoren afatinib en MEHD7945A intrinsieke/verworven resistentie tegen cetuximab kunnen doorbreken. Het ophelderen van het werkingsmechanisme en de achterliggende pathways bij behandeling met de geselecteerde inhibitoren, als monotherapie of in combinatie met chemo- en/of radiotherapie, met aandacht voor het belang van het hypoxische micromilieu, kan bijdragen tot de ontwikkeling van meer gepersonaliseerde kankerbehandelingen, met als uiteindelijke doel vooruitgang te boeken bij de behandeling van HNSCC en CRC patiënten.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Lardon Filip
• Co-promotor: Peeters Marc
• Co-promotor: Wouters An
• Mandaathouder: De Pauw Ines

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project betreft fundamenteel kennisgrensverleggend onderzoek gefinancierd door het Fonds voor Wetenschappelijk Onderzoek-Vlaanderen. Het project werd betoelaagd na selectie door het bevoegde FWO-expertpanel.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Peeters Marc
• Co-promotor: Lardon Filip
• Co-promotor: Pauwels Patrick
• Co-promotor: Van Camp Guy
• Mandaathouder: Croes Lieselot

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project betreft fundamenteel kennisgrensverleggend onderzoek gefinancierd door het Fonds voor Wetenschappelijk Onderzoek-Vlaanderen. Het project werd betoelaagd na selectie door het bevoegde FWO-expertpanel.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Peeters Marc
• Co-promotor: Deschoolmeester Vanessa
• Co-promotor: Lardon Filip

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds VLK. UA levert aan VLK de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Berneman Zwi
• Co-promotor: Peeters Marc
• Co-promotor: Smits Evelien
• Co-promotor: Specenier Pol

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds de UZA. UA levert aan de UZA de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Peeters Marc
• Mandaathouder: Boeckx Nele

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Neuroendocriene tumoren (NET) vormen een heterogene groep kankers. De 3'kinase phosphoinositide-3-kinase/Akt/mammalian target of rapamycin (PI3K-Akt-mTOR) signaaltransductieweg speelt een belangrijke rol in celgroei, proliferatie, celoverleving en proteïnesynthese van NET. Mutaties in genen die deze signaaltransductieweg reguleren, werden reeds beschreven in pancreatische NET (PNET). Daarenboven is verhoogde mTOR expressie en activiteit geassocieerd met een hogere proliferatieve capaciteit en een slechtere prognose. mTOR is een interessant doelwit voor NET therapie met mTOR-inhiberend rapamycine en analogen (rapalogen) zoals everolimus. mTOR functioneert als katalytische onderdeel van twee functioneel verschillende complexen: het mTOR complex 1 (mTORC1) en mTOR complex 2 (mTORC2). Hoewel ze effectief mTORC1 blokkeren, hebben rapalogen maar een beperkt, dosisafhankelijk effect op mTORC2. Recente fase III studies met everolimus tonen een verbeterde progressievrije overleving in monotherapie bij progressieve gevorderde PNET en in combinatie met langwerkend octreotide bij gevorderde carcinoïdtumoren. Er wordt echter een adapatieve resistentie tegen mTOR inhibitie door rapalogen beschreven. Deze adaptieve resistentie wordt mogelijk veroorzaakt door een inductie van een activerende fosforylatie van Akt, een molecule stroomopwaarts van mTOR in de PI3K-Akt-mTOR signaalstransductieweg. Het effect van rapalogen op de mTOR signalisatie wordt mogelijk omzeild door een verhoogde activiteit van mTORC2 en dit kan leiden tot resistentie tegen rapalogen. Het eerste doel van deze studie is om te onderzoeken welke mechanismen een belangrijk rol spelen in adapatatie aan everolimusbehandeling in PNET. Om dit te verwezelijken, wordt in vitro transscriptie en fosforylatie van de componenten van de PI3K-Akt-mTOR signaalstransductieweg bestudeerd in sensitieve en secundair resistente PNET cellijnen. Voor de transcriptiestudies, zal genexpressie microarray uitgevoerd worden op RNA afkomstig van de sensitieve cellijnen en deze met geïnduceerde (secundaire) resistentie. De rol van Akt-fosforylatie door de verminderde inhibite van de S6K1-IRS-IGF as en andere ongekende feedback loops worden geëvalueerd met behulp van western blotting. Het tweede doel van de studie is om te bepalen of DNA methylatie van genen en promotorregio's, die geassocieerd zijn met de mTOR signaalstransductieweg, een rol spelen in de adaptieve resistentie tegen everolimus. Hiervoor wordt de DNA methylatiestatus van sensitieve en secundair resistente PNET cellijnen bestudeerd met de Illumina Infinium methylatie 450k beadchip microarray. Deze data worden geïntegreerd met de transcriptie microarray gegevesn om functionale methylatiepatroonveranderingen te identificeren. In patiëntenmateriaal, worden belangrijke epigenetische veranderingen gekwantificeerd via pyrosequencing en gecorreleerd met genexpressie , bestudeerd met real time PCR. Verder word dit gecorreleerd met de resistentie tegen everolimus in een retrospectieve studie met als doel het beschrijven van predictieve biomerkers voor therapierespons bij everolimus. Het derde doel van deze studie is evalueren of duale inhibitie van mTOR en interessante therapeutische doelen (zoals IGF, PI3K, mTORC2, EGFR), geïdentificeerd in het eerste gedeelte van het project, everolimusresistentie kunnen omzeilen. De rol van transcriptie en forforylatie van de PI3K-Akt-mTOR signaalstransductieweg gedurende duale inhibitie zal bestudeerd worden in vitro in sensitieve en secundair resistente PNET cellijnen. Een in vivo experiment met een orthotoop PNET kankermodel zal duale inhibitie vergelijken met placebo, alleen mTOR inhibitie en inhibitie van de geïdentificeerde therapeutische doelen. Respons zal geëvalueerd worden via microPET/CT. Deze resultaten zullen gecorreleerd worden met activatie van de PI3K-Akt-mTOR signaalstransductieweg in ex vivo studies met immunohistochemie, real time PCR en western blotting.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Peeters Marc
• Co-promotor: Op de Beeck Ken
• Co-promotor: Pauwels Patrick

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Het doel van deze studie bestaat erin een grondig inzicht te verkrijgen in het werkingsmechanisme en de achterliggende pathways bij inhibitie van het polo-like kinase 1 (Plk1) eiwit, een belangrijke regulator van de mitose. In het voorgestelde project zal specifiek aandacht besteed worden aan twee zeer relevante tumortypes met een hoge mortaliteit, zijnde het niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC, non-small cell lung cancer) en het pancreascarcinoom.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Lardon Filip
• Co-promotor: Peeters Marc
• Co-promotor: Wouters An
• Mandaathouder: Van den Bossche Jolien

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Pancreaskanker wordt gekenmerkt door een slechte prognose en vertoont een haast onvermijdelijke mortaliteit. Het is gebleken dat het tumormicromilieu, voornamelijk het stroma rond de tumor welke tot 80% van de tumormassa kan uitmaken, de snelle voortgang van pancreaskanker zou stimuleren . Desondanks is de precieze rol van dit stroma alsook zijn bijdrage aan tumorprogressie en therapeutische weerstand nog steeds slecht begrepen bij pancreaskanker en andere solide tumoren. Dit in vitro onderzoek is erop gericht om de aanwezigheid en functionele impact van kritische componenten van het stroma, die het gedrag van pancreastumorcellen kunnen beïnvloeden, te bestuderen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Peeters Marc
• Co-promotor: Deschoolmeester Vanessa
• Co-promotor: Lardon Filip
• Co-promotor: Pauwels Patrick
• Mandaathouder: Quix Céline

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

"In dit project zal specifiek aandacht besteed worden aan twee zeer relevante tumortypes met een hoge mortaliteit, zijnde het niet-kleincellig longcarcinoom en het pancreascarcinoom. De eerste doelstelling van het project omvat een studie naar het clinicopathologische belang van Plk1 expressie als prognostische merker bij patiënten met niet-kleincellig longcarcinoom of pancreascarcinoom. Hiertoe zal een retrospectieve studie uitgevoerd worden waarin clinicopathologische parameters voor het eerst gecorreleerd zullen worden met Plk1 genmutaties, Plk1 genamplificatie, Plk1 mRNA- en eiwitexpressie, de status van het p53 gen en het voorkomen van hypoxie en apoptotische celdood. De tweede doelstelling van het project omvat een in vitro en in vivo studie naar het therapeutisch potentieel van Plk1-inhibitie, met de nadruk op het belang van een hypoxische micromilieu en de rol van combinatietherapie. Het ophelderen van deze werkingsmechanismen heeft belangrijke potentiële toepassingen in de oncologische gezondheidszorg, met name voor het gebruik van doelgerichte moleculen, al dan niet in combinatie met chemoradiatie, als antikankertherapie."

Onderzoeker(s)

• Promotor: Lardon Filip
• Co-promotor: Peeters Marc
• Mandaathouder: Wouters An

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Circulerende tumorcellen (CTCs) in de bloedbaan van patiënten met kanker vormen biologisch gezien een belangrijke tussenstap (zowel in tijd als ruimte) in het metastatisch proces tussen de primaire tumor en uitzaaiingen op afstand. Ook na de vorming van metastasen blijven CTCs een belangrijke prognostische factor en een potentiële bron van tumorcellen beschikbaar voor de ad hoc evaluatie van predictieve biomerkers op een real-time afgenomen tumorstaal. Het voorliggend doctoraatsonderzoek richt zich op het bestuderen van de heterogeniteit op het vlak van voorkomen van CTCs, de prognostische/predictieve waarde van een CTC bepaling en de moleculaire eigenschappen van CTCs bij patiënten met een uitgezaaide vorm van borstkanker. Verbetering van de methoden voor detectie en moleculaire karakterisering van CTCs kan, als bron voor een herhaalbare 'vloeibare' tumorbiopsie, in belangrijke mate bijdragen aan de ontwikkeling van een meer gepersonaliseerde anti-kanker behandeling.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Peeters Marc
• Co-promotor: Pauwels Patrick
• Mandaathouder: Peeters Dieter

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds de Vlaamse overheid. UA levert aan de Vlaamse overheid de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Stroobants Sigrid
• Co-promotor: Peeters Marc
• Co-promotor: Sijbers Jan
• Co-promotor: Staelens Steven
• Co-promotor: Van Der Linden Annemie

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project beoogt om in een sterk samenwerkend verband tussen Antwerpse onderzoeksgroepen een "next generation sequencing" platform te ontwikkelen ter bevordering van research in geneeskunde en biologie. Het consortium omvat meer dan 16 onderzoeksgroepen uit verschillende disciplines in de geneeskunde, biologie en biomedische informatica. Identificatie van nieuwe genen en mutaties in een brede waaier van zeldzame Mendeliaanse aandoeningen, het verwerven van meer inzichten in de genetische oorzaken van kanker en het ontrafelen van de genetische basis van infectieziekten zijn belangrijke doelstellingen van het project. Deze nieuwe kennis zal in belangrijke mate bijdragen tot betere diagnostiek en behandeling van deze ziekten bij de mens. Het project zal ook de interactie tussen omgeving en genen bestuderen. De effecten van omgevingsfactoren op genetische variatie bij waterorganismen, het effect van teratogene factoren op de embryologische ontwikkeling van gewervelde dieren en de invloed van omgeving op groei van mais en Arabidopsis, zullen geanalyseerd worden. De verwerking van deze grote hoeveelheden genomische en transcriptomische data, verkregen vanuit de verschillende onderzoeksgroepen, zal gecoördineerd worden door de recent opgerichte UZA/UA bioinformatica onderzoeksgroep Biomina.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Mortier Geert
• Co-promotor: Beemster Gerrit
• Co-promotor: Blust Ronny
• Co-promotor: Goossens Herman
• Co-promotor: Knapen Dries
• Co-promotor: Laukens Kris
• Co-promotor: Peeters Marc
• Co-promotor: Van Hul Wim
• Co-promotor: Vrints Christiaan

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Het algemeen doel van dit project is meer inzicht te verwerven in de vorming van toxische nitros(yl)atie- en oxidatieproducten in het gastro-intestinaal stelsel tijdens de vertering van vleesproducten, en na te gaan of andere componenten uit de voeding hierin bescherming kunnen bieden.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Peeters Marc

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds EU . UA levert aan EU de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Bogers John-Paul
• Co-promotor: Arbyn Marc
• Co-promotor: Peeters Marc

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium voor celbiologie en histologie

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

In dit project worden uPA probes welke hun werking reeds hebben aangetoond in in vitro studies verder ontwikkeld via cellulaire en in vivo studies. De innovatieve probes zijn recent aangemeld bij de interface dienst om de octrooiprocedure te starten. Een eerste stap in het valorisatieproces is het aantonen van proof of concept in een in vivo model. Het resultaat dat hieruit volgt zal toelaten om verdere financiering aan te vragen via grotere kanalen zoals Fournier-Majoie,IWT en investeerders (VC). Het uiteindelijk valorisatiedoel is de oprichti ng van een spin-off bij voorkeur binnen de termijn van 3 jaar.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Augustyns Koen
• Co-promotor: Bogers John-Paul
• Co-promotor: De Visscher Geofrey
• Co-promotor: Joossens Jurgen
• Co-promotor: Lardon Filip
• Co-promotor: Peeters Marc
• Co-promotor: Stroobants Sigrid
• Co-promotor: Van Der Linden Annemie

Onderzoeksgroep(en)

• Medicinale chemie (UAMC)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project betreft fundamenteel kennisgrensverleggend onderzoek gefinancierd door het Fonds voor Wetenschappelijk Onderzoek-Vlaanderen. Het project werd betoelaagd na selectie door het bevoegde FWO-expertpanel.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Lardon Filip
• Co-promotor: Augustyns Koen
• Co-promotor: Peeters Marc
• Co-promotor: Stroobants Sigrid

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds STK. UA levert aan STK de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Berneman Zwi
• Co-promotor: Germonpre Paul
• Co-promotor: Huizing Manon
• Co-promotor: Peeters Marc
• Co-promotor: Van de Velde Ann
• Co-promotor: Van Schil Paul
• Co-promotor: Van Tendeloo Vigor

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Circulerende tumorcellen (CTCs) in de bloedbaan van patiënten met kanker vormen biologisch gezien een belangrijke tussenstap (zowel in tijd als ruimte) in het metastatisch proces tussen de primaire tumor en uitzaaiingen op afstand. Ook na de vorming van metastasen blijven CTCs een belangrijke prognostische factor en een potentiële bron van tumorcellen beschikbaar voor de ad hoc evaluatie van predictieve biomerkers op een real-time afgenomen tumorstaal. Het voorliggend doctoraatsonderzoek richt zich op het bestuderen van de heterogeniteit op het vlak van voorkomen van CTCs, de prognostische/predictieve waarde van een CTC bepaling en de moleculaire eigenschappen van CTCs bij patiënten met een uitgezaaide vorm van borstkanker. Verbetering van de methoden voor detectie en moleculaire karakterisering van CTCs kan, als bron voor een herhaalbare 'vloeibare' tumorbiopsie, in belangrijke mate bijdragen aan de ontwikkeling van een meer gepersonaliseerde anti-kanker behandeling.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Pauwels Patrick
• Co-promotor: Peeters Marc
• Mandaathouder: Peeters Dieter

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Onderzoeker(s)

• Promotor: Pauwels Patrick
• Promotor: Van Marck Eric
• Co-promotor: Lardon Filip
• Co-promotor: Peeters Marc

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject