Abstract
Autofagie beschermt tumoren tegen cytotoxische geneesmiddelen en tegen de hypoxische en nutriëntarme tumor micro-omgeving. Inhibitie van autofagie heft deze bescherming op en stimuleert celdood in tumoren. Recent is er ook bewijs dat autofagie een kritische rol speelt in tumorale angiogenese en lymfangiogenese. Tot op heden wordt enkel de zwakke, niet-specifieke autofagieremmer chloroquine gebruikt in de oncologische praktijk. Andere, meer specifieke remmers werden reeds gerapporteerd, ondermeer inhibitoren van de autofagie-kinases ULK1/2 en Vps34. Hoewel krachtig actief in vitro, blijkt klinische translatie moeilijk: reproduceerbare autofagie-inhibitie in tumoren is moeilijk met deze verbindingen. Als antwoord daarop wenst dit project de volgende 2 types nieuwe moleculen te synthetiseren. 1) ULK1/2 en Vps34 PROTACs. Deze verbindingen zouden bijzonder efficiënte autofagie inhibitoren kunnen zijn, omdat zij ULK1/2 en Vps34 verwijderen uit het cytosol: hierdoor verdwijnt niet enkel hun enzymatische activiteit, maar wordt ook extra functionaliteit uitgeoefend door proteïne-proteïne interacties, teniet gedaan. 2) Tumor-selectieve kinase inhibitoren en PROTACs. Selectieve afgifte van autofagie-inhibitoren in tumoren laat zowel intra-tumorale accumulatie van de moleculen toe, als verminderde blootstelling van gezond weefsel. Hiervoor zullen we 'peptide-drug conjugates' maken van ULK1/2 en Vps34 inhibitoren en PROTACs.
Onderzoeker(s)
Onderzoeksgroep(en)
Project website
Project type(s)