Abstract
Aminoacyl-tRNA-synthetasen (ARS) zijn de grootste eiwitfamilie betrokken bij de ziekte van Charcot-Marie-Tooth (CMT), de frequentste erfelijke perifere neuropathie. Ons lab rapporteerde dat mutaties in tyrosyl-tRNA synthetase (YARS) CMT veroorzaken. YARS katalyseert een kritische stap in translatie maar verlies van deze functie is niet vereist voor CMT. Het is een mysterie hoe dysregulatie van een alomtegenwoordig proteïne leidt tot een ziekte die lengte-afhankelijk manifesteert en enkel perifere neuronen treft. Ons lab demonstreerde de aanwezigheid van YARS in verschillende neuronale compartimenten, waar het waarschijnlijk verschillende functies uitoefent. YARS mutaties induceren transcriptoom en fosforylatie alteraties in invertebrate en vertebrate modellen. Met unieke patiënt biostalen zal ik onderzoeken hoe de transcriptoom en specifieke proteïne profielen ruimtelijk georganiseerd zijn in de PNs en hoe ze verschillen van spierweefsel. Ik zal ook uitzoeken waar en hoeveel de fosforsignalisatie-as ontregeld is. Integratie van de RNA en proteïne datasets zal de selectie sturen van belangrijke differentieel gereguleerde moleculen wiens therapeutisch potentieel genetisch en farmacologisch gevalueerd zal worden in een YARS-CMT Drosophila model. Ik zal ook onderzoeken of het YARS pathomechanisme gemeenschappelijk is met andere CMT-veroorzakende ARS om zo de impact van mijn bevindingen uit te breiden en de ontwikkeling van medicijnen voor meer patiënten te faciliteren.
Onderzoeker(s)
Onderzoeksgroep(en)
Project type(s)