Onderzoek naar de impact van het iPSC-gederiveerde humane microglia secretoom in de ziekte van Alzheimer door middel van ER-gemedieerde TurboID proximiteitsligatie in vivo.
Abstract
De ontdekking van microgliale genetische risicofactoren in de ziekte van Alzheimer (AD) verhoogde de belangstelling voor de functionele rol van deze cellen in de ziekte. Recente ontwikkelingen beschrijven het wijzigen van microgliale transcriptionele profielen, waarvan wordt aangenomen dat ze cruciaal zijn voor het begrijpen van de pathologie. De uitdaging blijft echter het vertalen van fenotype naar functie. De combinatie van de TurboID ligatie met xenotransplantaties van humane iPSC-gederiveerde microglia in muizenhersenen (MIGRATE) biedt de mogelijkheid om een van de belangrijkste microgliale functies in vivo te bestuderen: de secretie van proteïnen en de impact ervan op ziekteprogressie. Ik zal het microgliale secretoom (natief en in TREM2R47H) bestuderen in amyloïd- en tau-modellen. Hiervoor heb ik al een endoplasmatisch reticulum (ER) TurboID construct ontwikkeld dat eiwitten labelt betrokken in conventionele proteïnesecretie en dit in iPSC die gedifferentieerd worden voor transplantatie. M.b.v. precipitatie en massaspectrometrie van gebiotinyleerde eiwitten zal ik het endogene secretoom van menselijke microglia in kaart brengen, in vivo. Ik zal mijn bevindingen valideren in humaan CSF en m.b.v. iPSC-neuronen. Ik verwacht de implicaties van het microglia secretoom in relatie tot pathologie af te leiden en zo hun respons op de pathologische kenmerken in AD uit te lichten. Mijn bevindingen zullen deuren openen naar nieuwe biomerkers en therapeutische toepassingen.Onderzoeker(s)
- Promotor: Mancuso Renzo
- Mandaathouder: van Hoek Maxim
Onderzoeksgroep(en)
Project type(s)
- Onderzoeksproject
Ontcijferen van de rol van progranuline-deficiënte humane microglia in het ontstaan en de ontwikkeling van frontotemporale dementie.
Abstract
Frontotemporale dementie (FTD) is de op een na meest voorkomende vorm van dementie. Het presenteert een heterogene verzameling van neuropathologische kenmerken, waaronder afwijkende ophoping van TAU, FUS of TDP-43. FTD gaat ook gepaard met inflammatie in de hersenen. Recente gegevens tonen dat microglia, de immuuncellen van de hersenen, centrale spelers zijn bij het bet bepalen van vatbaarheid op het ontwikkelen van FTD. In dit project willen we bepalen wat de rol is van progranulinedeficiëntie, een van de belangrijkste genetische oorzaken van FTD, in microglia, door een combinatie van in vitro en in vivo benaderingen. We zijn van plan een onafhankelijke reeks genetisch gemodificeerde stamcellen te genereren om progranuline gedeeltelijk of volledig te verwijderen. Daarna zullen we deze cellen differentiëren tot microglia om 1) basale veranderingen in in vitro systemen te bestuderen en 2) de cellen te xenotransplanteren in muizenhersenen met ons MIGRATE protocol. Met deze baanbrekende in vivo systemen verwachten we te bepalen of progranulinedeficiënte microglia voldoende zijn om FTD-achtige pathologie te induceren of significant te modificeren. Dit project heeft grote implicaties voor ons begrip van de cellulaire en moleculaire basis van FTD en zal nieuwe mogelijkheden bieden op het gebied van persoonlijke behandelingen om FTD aan te pakken.Onderzoeker(s)
- Promotor: Mancuso Renzo
- Mandaathouder: van Hoek Maxim
Onderzoeksgroep(en)
Project type(s)
- Onderzoeksproject