Michaela Prothiwa tenure track docent

Onderzoek Michaela Prothiwa

Onderzoeksgroep

Expertise

I am a driven scientist with a profound expertise in chemical proteomics, leading my own research group focused on unraveling the complexities of pathogen-immune system interactions. Just three years after obtaining my PhD, I established this group, demonstrating my commitment and rapid progression in the field. Our work aims to decode how pathogens evade immune defenses, facilitating their virulence and resistance to antibiotics. Through an interdisciplinary toolkit encompassing methods from organic chemistry, proteomics, microbiology and cell biology, we strive to discover new molecular mechanisms and develop innovative therapeutic strategies. Core Expertise: Chemical Proteomics My career began with a highly successful research project at the Harvard University, where I developed peptide-hormone analogues to address diabetes, resulting in a notable first-author publication in the Journal of the American Chemical Society (JACS). This work laid the foundation for my expertise in peptide synthesis and chemical biology. During my PhD, I specialized in creating covalent probes to investigate the activity of virulence-related enzymes in pathogens, integrating chemical proteomics techniques to uncover novel molecular mechanisms. My postdoctoral research at KU Leuven further expanded my skill set, focusing on peptide-based chemical probes for profiling human proteases in complex samples. Interdisciplinary Research: Beyond my focus on chemical proteomics, I possess a broad skill set in biochemical and biological techniques. My research encompasses a range of methods from organic chemistry, biochemistry and microbiology to cell biology, demonstrating my ability to integrate diverse approaches for comprehensive studies. My group's current research revolves around three core projects: 1) Bacterial Proteases: We are developing chemical strategies to understand the role of these enzymes in infections better. 2) Microbial Virulence Factors: Our aim is to innovate chemical proteomic methods to identify bacterial components critical for virulence. 3) In Vivo Imaging Tools: We are pioneering the creation of chemical tools for visualizing bacterial enzymes in live models, enhancing our insight into host-pathogen interactions. In summary, my career is distinguished by a pioneering spirit in chemical proteomics, underscored by the early establishment of my research group. This initiative reflects my commitment to advancing our understanding of infectious diseases and contributing to the development of new therapeutic interventions.

(Chemo)proteomische benaderingen voor de ontdekking van bacteriële cathepsineremmers. 01/01/2025 - 31/12/2028

Abstract

Dit voorstel beschrijft nieuwe methoden om te bestuderen hoe bacteriën een bepaalde groep enzymen, cathepsines genaamd, manipuleren. Deze enzymen spelen een cruciale rol in macrofagen, immuuncellen die schadelijke bacteriën kunnen opslokken en elimineren. Helaas gebruiken sommige bacteriën eiwitten om cathepsines te inactiveren en zo de verdediging van het immuunsysteem te omzeilen. Ons doel is het identificeren van deze bacteriële eiwitten die cathepsinen kunnen veranderen. Daartoe zullen wij een breed toepasbaar screeningsplatform ontwikkelen dat gebruik maakt van activity-based protein profiling (ABPP) om bacteriële eiwitten op te sporen die cathepsines remmen. We zullen ook een techniek genaamd cross-linking massaspectrometrie (XL-MS) gebruiken om uit te zoeken op welke manier ze interageren. Ten slotte zullen we een nieuwe methode, TurboID genaamd, gebruiken om de interacties tussen bacteriële eiwitten en cathepsines in levende cellen in kaart te brengen. Dit onderzoek is belangrijk omdat zodra we de interacties tussen cathepsines en bacteriële eiwitten ontcijferen, een andere opwindende mogelijkheid ontstaat: de toekomstige ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen voor de behandeling van infecties.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Ontwikkeling van chemische tools om de virulentierol van het HtrA protease van Streptococcus pneumoniae te ontrafelen. 01/10/2024 - 30/09/2027

Abstract

Streptococcus pneumoniae (SP) is een belangrijke oorzaak van longontstekingen opgelopen buiten het ziekenhuis en vertoont een alarmerende resistentie. Het protease A (HtrA), dat bij hoge temperaturen nodig is en een dubbele rol speelt als chaperon en protease staat centraal in de virulentie van SP. HtrA speelt een cruciale rol in de pathologie van SP en vormt een nieuw doelwit voor antibacteriële strategieën. De exacte rol van HtrA tijdens infectie blijft echter onduidelijk en vormt dus een uitdaging voor geneesmiddelenontwikkeling. Het doel van dit project is om de protease-functie van SP-HtrA tijdens infectie te ontrafelen. Naast cyclische peptiden zullen we activiteitsgebaseerde probes (ABPs) ontwikkelen voor de detectie en lokalisatie van actieve SP-HtrA proteasen als selectieve, onomkeerbare remmers. Deze 'tools' en remmers zullen een specifiek peptideskelet bevatten, op maat gemaakt voor het actief centrum van SP-HtrA d.m.v. geavanceerde technieken zoals 'positional scanning combinatiebibliotheken' en faagdisplay, waardoor selectiviteit verzekerd is en interferentie met menselijke HtrAs vermeden wordt. We zullen deze ABPs en remmers evalueren in in vitro en in vivo infectiemodellen en via proteomics inzicht bieden in de activiteit van SP-HtrA. Met dit project ontwikkelen we een nieuwe strategie met meer potentieel dan de conventionele expressieprofileringstechnologieën om de proteaseactiviteit van SP-HtrA tijdens infectie te onderzoeken.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Een 400 MHz Nucleaire Magnetische Resonantie (NMR) spectrometer. 01/05/2024 - 30/04/2028

Abstract

Nucleaire Magnetische Resonantie (NMR) spectroscopie is een spectroscopische techniek die uniek inzicht verschaft in de chemische structuur en het dynamisch gedrag van moleculen. NMR is onmisbaar voor Medicinale en Organische chemie, voor onderzoek naar natuurproducten en voor alle onderzoeksdomeinen die aspecten van organische chemie gebruiken. Wetenschappelijke tijdschriften in deze domeinen vragen dat onderzoeksresultaten grondig gedocumenteerd worden met NMR spectra: indien onvoldoende gedocumenteerd, kan een manuscript niet gepubliceerd worden. Voor NMR spectroscopie bestaan geen breed toepasbare alternatieven. Er blijven momenteel slechts twee NMR spectrometers over op UAntwerpen: één in de Medicinale Chemie groep (UAMC) en één in de Organische Synthesegroep (ORSY). In beide onderzoeksgroepen hangen een groot aantal externe en internationale projecten volledig af van deze zeer intens gebruikte toestellen. Verlies of tijdelijke uitval van één toestel zou catastrofale gevolgen hebben voor het onderzoek. In 2024 zal de UAMC-spectrometer 15 jaar oud zijn en zijn verwachte levensduur bereikt hebben. Wij wensen daarom dit toestel prioritair te vervangen. 400 MHz spectrometers vormen de literatuurstandaard voor de meeste medicinale, organische en natuurproduct toepassingen en worden verondersteld dit de eerstkomende 20 jaar te blijven. Deze aanvraag past ook in een lange termijn strategie om in de toekomst NMR-afhankelijk onderzoek te kunnen uitvoeren aan UAntwerpen.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Bedreigde Wetenschappers/Scholars at Risk 2023-2024. 01/01/2024 - 31/12/2024

Abstract

Het project beoogt de ontwikkeling van de eerste chemische probes voor het IgA1-protease (IgA1P) van Streptococcus pneumoniae (S. pneumoniae), een belangrijke virulentiefactor in bacteriële pathogenese. Dit enzym speelt een cruciale rol in het omzeilen van de immuunrespons van de gastheer door het IgA1-antilichaam te splitsen. S. pneumoniae is een belangrijke veroorzaker van bacteriële longontsteking en meningitis en vormt een wereldwijd gezondheidsrisico. Het IgA1P van S. pneumoniae richt zich specifiek op het IgA1 antilichaam in het menselijke immuunsysteem, splitst het en helpt zo de bacterie om immuundetectie en -respons te omzeilen. Specifiek zal het project bestaan uit het ontwerpen, synthetiseren en testen van verschillende probes om op activiteit gebaseerde profilering van de S. pneumoniae Iga1P mogelijk te maken. Succesvolle probes voor het IgA1 protease kunnen de weg vrijmaken voor nieuwe therapeutische strategieën tegen Streptococcus pneumoniae infecties. Het doel van het project is om waardevolle inzichten te verkrijgen in het mechanisme van het enzym en het potentieel voor het toedienen van geneesmiddelen. Dit onderzoek is cruciaal in de context van toenemende antibioticaresistentie en de behoefte aan nieuwe therapeutische strategieën tegen bacteriële pathogenen. De ontwikkeling van specifieke remmers tegen bacteriële virulentiefactoren zoals IgA1 protease is een veelbelovende aanpak voor antimicrobiële therapie.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Veelzijdige chemische tools voor de profilering van IgA1-proteaseactiviteit in Neisseria-infecties. 01/10/2023 - 30/09/2027

Abstract

Dit doctoraatsproject onderzoekt de virulente rol van IgA1 proteasen tijdens infectie door pathogene Neisseria soorten. Immunoglobuline A1 (IgA1) is een belangrijke klasse van antilichamen die de eerste verdedigingslinie vormt op mucosale oppervlakken. Sommige pathogene bacteriën zoals Neisseria gonorrhoeae en Neisseria meningitidis scheiden echter IgA1 proteasen af om de immuunrespons te omzeilen, en hun specifieke impact op bacteriële virulentie blijft onduidelijk. Daarom heeft dit doctoraatsproject tot doel het effect van neisseriële IgA1 proteasen op virulentie te onderzoeken. Specifiek zullen we een reeks reagentia ontwikkelen voor zeer gevoelige en selectieve detectie van IgA1 proteasen. Om de gewenste resultaten te bereiken, is dit doctoraatsproject opgebouwd rond drie specifieke doelstellingen: (I) het synthetiseren van zeer gevoelige peptidesubstraten als potentiële diagnostische instrumenten, (II) het ontwikkelen van activiteitsgebaseerde chemische probes voor in vivo monitoring van proteaseactiviteit, en (III) het onderzoeken van cyclische peptiden met een difenylfosfonaat warhead als irreversibele inhibitoren. De succesvolle uitvoering van het project zou waardevolle inzichten verschaffen in de pathogenese van Neisseria-infecties en bijdragen tot de ontwikkeling van nieuwe anti-infectieuze geneesmiddelen en diagnostische tools. Gezien de opkomst van stammen met een hoge resistentie van N. gonorrhoeae en het ontbreken van snelle diagnostische tests voor N. meningitidis, kunnen de resultaten van het project een grote aanwinst zijn voor het biomedisch onderzoek naar IgA1-proteasen.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Chemische biologie. 01/01/2023 - 31/12/2027

Abstract

Mijn onderzoeksgroep richt zich op het begrijpen van de complexe interacties tussen pathogenen en het menselijke immuunsysteem tijdens het infectieproces. Wij gebruiken een combinatie van organische chemie, identificatie van natuurlijke producten, proteomica en biologie om te bestuderen hoe microbiële factoren zoals pathogene enzymen, toxische eiwitten en metabolieten van kleine moleculen pathogenen in staat stellen het immuunsysteem te omzeilen en bij te dragen tot virulentie en resistentie tegen antibiotica. Ons doel is de onbekende moleculaire mechanismen van deze interacties bloot te leggen, teneinde nieuwe antibiotica of alternatieve behandelingsstrategieën te ontwikkelen.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Modulatie van cathepsine activiteit door pathogene bacteriën. 01/01/2023 - 31/12/2026

Abstract

We zullen onderzoeken hoe sommige schadelijke bacteriën het immuunsysteem kunnen omzeilen en infecties kunnen veroorzaken. We onderzoeken hoe deze bacteriën enzymen, cathepsines genaamd, manipuleren, die immuuncellen gebruiken om infecties te bestrijden. Sommige bacteriën kunnen het immuunsysteem omzeilen door deze enzymen te manipuleren, waardoor de infectie erger wordt. Ons doel is te begrijpen hoe ze dat doen en nieuwe manieren te vinden om infecties te behandelen. Daartoe zullen we speciale chemische instrumenten gebruiken, "activity-based probes " genaamd, die cathepsines opsporen en markeren. Wij zullen deze enzymen isoleren uit immuuncellen en chemische probes maken die specifiek op hen gericht zijn. Door deze probes te gebruiken, zullen we de microbiële moleculen identificeren die de werking van de cathepsines kunnen stoppen. Ten slotte zullen we de exacte moleculen die met de cathepsins interageren, opsporen met behulp van analytische technieken. Gewapend met deze kennis kunnen we nieuwe behandelingen ontwikkelen die gericht zijn op deze moleculen en bacteriën ervan weerhouden schade te veroorzaken.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject