Abstract
Celdood is een prominente eigenschap van geavanceerde atherosclerotische plaques met een grote impact op de atherogenese en de destabilisering van plaques. Volgens morfologische studies ondergaat de overgrote meerderheid van de stervende cellen in geavanceerde menselijke plaques necrotische celdood. Gasdermines zijn onlangs geïdentificeerd als essentiële effectormoleculen in verschillende soorten geprogrammeerde necrose door de vorming van poriën in de plasmamembraan. Naast de canonieke caspase-1/inflammasoom route die gasdermine D activeert, werd recentelijk gasdermine E geïdentificeerd als een alternatief sleutelenzyme van geprogrammeerde necrose na splitsing door caspase-3. Hoewel talrijke studies het belang van de caspase-3 gemedieerde celdood in atherosclerose onderstreepten, is de rol en impact van gasdermine gemedieerde necrotische celdood op dit moment onbekend. Daarom definieert dit onderzoeksvoorstel de volgende doelstellingen: (1) uitgebreide analyse van gasdermine E gemedieerde necrose in zowel humane als muizenplaques, (2) identificatie van de moleculaire mechanismen van gasdermin E-gemedieerde necrose in atherosclerose, (3) remming van plaque-necrose met behulp van gasdermine E knock-out muizen, en (4) karakterisering van autofagie als een natuurlijk verdedigingsmechanisme tegen necrose. In het algemeen kan dit project een belangrijke vooruitgang betekenen in het fundamentele begrijpen van gereguleerde necrose in atherosclerose.
Onderzoeker(s)
Onderzoeksgroep(en)
Project type(s)