Abstract
TMEM106B haplotypes zijn geïdentificeerd als risicofactoren voor neurodegeneratieve ziekten zoals Frontotemporale Lobaire Degeneratie met TDP-43 aggregaten (FTLD-TDP) en de ziekte van Alzheimer (AD) en gezonde veroudering, wat suggereert dat zij de kwetsbaarheid van neuronen bepalen. Deze haplotypes reguleren de expressie van TMEM106B, een lysosomaal type II transmembraan eiwit, waarbij het risico haplotype zorgt voor een lichte toename van de expressie. In dit project veronderstel ik dat subtiele veranderingen in TMEM106B expressie de neuronale fitness bepalen door de lysosomale fysiologie te ontregelen. Om dit te bestuderen zal ik isogene PSC-afgeleide corticale neuronen genereren met verschillende TMEM106B expressieniveaus: een volledige knock-out (TMEM106B-/-) en een induceerbare-reversibele overexpressie (TMEM106BOE) model. Deze zullen getransplanteerd worden in de hersenen van AppNL-G-F en Grn-/- muizen als modellen van AD en FTLD-TDP, om te analyseren hoe een neurodegeneratieve omgeving de neuronen op een TMEM106B expressie-afhankelijke manier beïnvloedt. Ten slotte zal ik diepgaande karakterisering uitvoeren van de lysosomen in deze neuronen en deze resultaten valideren in de getransplanteerde hersenen. Dit project beoogt licht te werpen op het moleculaire mechanisme waarmee TMEM106B-expressie de kwetsbaarheid van neuronen regelt door de integratie van informatie gerelateerd aan neuropathologie en lysosomale dysfunctie in de getransplanteerde neuronen.
Onderzoeker(s)
Onderzoeksgroep(en)
Project type(s)