Onderzoek Nathalie Cools

Abstract

Multiple sclerose (MS) legt een aanzienlijke last op individuen en gezondheidszorgsystemen wereldwijd, gekenmerkt door chronische ontsteking, demyelinisatie en neurodegeneratie binnen het centrale zenuwstelsel (CZS). Ondanks uitgebreid onderzoek blijft de exacte etiologie van MS ongrijpbaar, wat innovatieve benaderingen noodzakelijk maakt om de complexe pathogenese te ontcijferen en effectieve behandelingen te ontwikkelen. Dit projectvoorstel beoogt de rol van ischemische schade in auto-immuniteit te verduidelijken, met een specifieke focus op de impact van hypoxie op de bloed-hersenbarrière (BBB) en hersenendotheelcellen. De huidige stand van zaken in het onderzoek naar MS benadrukt de veelzijdige aard ervan, waarbij ongeveer 2,8 miljoen mensen wereldwijd worden getroffen. Hoewel de auto-immune aard van MS goed is vastgesteld, suggereren opkomend bewijs vasculaire disfunctie als een bijdragende factor, wat leidt tot hypoxische omstandigheden binnen de micro-omgeving van het CZS. Ischemische schade, als gevolg van verminderde bloedtoevoer en zuurstoftekort, wordt geassocieerd met het triggeren van inflammatoire reacties en het verstoren van immuuntolerantiemechanismen. Bovendien verergert hypoxie neuro-inflammatie en compromitteert de integriteit van de BBB, waardoor de auto-immuunrespons bij MS wordt versterkt. In dit verband zijn onze wetenschappelijke doelstellingen tweeledig. Ten eerste streven we ernaar om de rol van vasculaire endotheeldysfunctie bij de pathogenese van MS te onderzoeken door dynamische vatenanalyse van het retinale microvasculatuur bij MS-patiënten, waarbij nieuwe inzichten worden geboden in vasculaire afwijkingen en hun associatie met neuronale pathologie. Ten tweede willen we het effect van hypoxie-gemedieerde oxidatieve stress op de BBB onderzoeken met behulp van geavanceerde in vitro modellen waarin hersenmicrovasculaire endotheelcellen, pericyten en astrocyten zijn opgenomen. Daarnaast zullen we de regeneratieve potentie van tolerantie-inducerende dendritische cellen (tolDC's) onderzoeken om schade door hypoxie aan de BBB te verminderen. Over het algemeen beoogt dit project ons begrip van de wisselwerking tussen ischemische schade, hypoxie en auto-immuniteit bij de pathogenese van MS te verdiepen, en nieuwe wegen te openen voor therapeutische interventie en gepersonaliseerde behandelingsstrategieën. Door de complexiteit van de pathologie van MS te ontrafelen, streven we ernaar innovatieve behandelingen te ontwikkelen die de ziektebelasting verminderen en de kwaliteit van leven van personen met MS verbeteren.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Cools Nathalie
• Mandaathouder: Vermeulen Morgane

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium voor Experimentele Hematologie (LEH)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Multiple Sclerose (MS) wordt gekenmerkt door een autoimmuunreactie gericht tegen myeline-eiwitten, gemedieerd door T-cellen. De specifieke epitopen die herkend worden door de autoreactieve T-cellen zijn echter nog steeds een mysterie. Kennis van deze epitopen is cruciaal voor de ontwikkeling van antigeenspecifieke therapieën. Als zodanig zal de identificatie van MS-gerelateerde epitopen niet alleen ons begrip van de pathologie bij MS verbreden, maar ook een sleutelrol spelen in de verdere ontwikkeling van effectieve en veilige therapieën voor deze ziekte. Verder zullen we ook de relatie bestuderen tussen infectie met het Epstein Barr Virus (EBV) en MS. EBV-infectie blijkt sterk geassocieerd te zijn met MS, maar de reden hiervoor is nog niet duidelijk. Een plausibele hypothese is moleculaire mimicry, een fenomeen waarbij T-cellen die geprimed zijn door een pathogeen antigeen een autoantigeen herkennen dat overeenkomsten vertoont met dit pathogene antigeen. In het geval van MS zouden T-cellen die specifiek zijn voor EBV-antigenen ook myeline-epitopen kunnen herkennen. Om dit mogelijke verband te bestuderen, zullen we dendritische cellen pulseren met lysaat van myeline of van EBV-geïnfecteerde B-cellen. Myeline-afgeleide epitopen en EBV-afgeleide epitopen zullen vervolgens geïdentificeerd worden met immunopeptidomics. Na identificatie van de epitopen zullen we ook de T-celresponsen van MS-patiënten en van gezonde controles op deze nieuw geïdentificeerde epitopen beoordelen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Cools Nathalie

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium voor Experimentele Hematologie (LEH)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Wereldwijd leven meer dan 2,8 miljoen mensen met multiple sclerose (MS). Deze invaliderende ziekte wordt veroorzaakt door een auto-immuunreactie gericht tegen myeline-eiwitten. De specifieke myeline-epitopen waartegen MS gericht is, zijn echter nog niet bekend. Dit vormt een obstakel voor de ontwikkeling van antigeen-specifieke therapieën. Op dit moment zijn de meeste therapieën voor MS immunomodulerend, en hoewel ze de symptomen van de ziekte verlichten, verhogen ze ook het risico op opportunistische infecties. Daarom tracht dit project de doelantigenen die betrokken zijn bij MS te identificeren om zo de weg vrij te maken voor de ontwikkeling van antigeen-specifieke therapieën. Hiervoor zullen we gebruik maken van humane dendritische cellen (DCs) geladen met myeline lysaat of lysaat van Epstein Barr Virus (EBV)-geïnfecteerde cellen. De DCs worden geladen via fagocytose, wat het in vivo proces van antigeen-lading van DCs weerspiegeld. Na het laden van het antigeen zal het lysaat verwerkt worden en door de DCs gepresenteerd worden op major histocompatibility complexen (MHC). De gepresenteerde epitopen zullen geïdentificeerd worden met immunopeptidomics, een recent ontwikkelde techniek die gebruik maakt van massaspectrometrie. De pathogeniciteit van de geïdentificeerde epitopen zal vervolgens worden bestudeerd in een in vivo muismodel, terwijl de aanwezigheid van T-cellen specifiek voor deze epitopen in het bloed van MSpatiënten zal worden onderzocht met IFN-gamma ELISpot assay.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Cools Nathalie

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium voor Experimentele Hematologie (LEH)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Multiple sclerose (MS) is een ongeneeslijke inflammatoire neurodegeneratieve ziekte van het centraal zenuwstelsel. Het is de belangrijkste oorzaak van niet-traumatische invaliderende neurologische aandoeningen bij jongvolwassenen met meer dan 6.500 patiënten in Vlaanderen. Aangezien MS toeslaat tijdens de productieve tijd van iemands persoonlijke en professionele leven, leidt het tot een grote fysieke en sociaaleconomische last voor de patiënt, het gezin en de samenleving. Daarom zijn nieuwe therapieën met een verbeterde werkzaamheid t.o.v. bestaande geneesmiddelen en een goede verdraagbaarheid nodig. Aangezien chronische ontstekingsprocessen de neurodegeneratie aansturen, stellen we dat een betere klinische uitkomst afhangt van het herstel van de balans tussen ontsteking en de resterende capaciteit van neuronale zelfvernieuwing. Daarom is celtherapie die gericht is op de schadelijke immuunreacties die MS veroorzaken en tolerantie induceert zonder de immuniteit tegen pathogenen en kanker aan te tasten een veelbelovende benadering. Onlangs heeft een EU consortium de krachten gebundeld om antigeenspecifieke therapie voor MS naar de kliniek te brengen. Er werden twee single-center fase I klinische studies uitgevoerd om het gebruik van tolerantie-inducerende dendritische cellen (tolDC) bij MS-patiënten te evalueren (gefinancierd door IWT-TBM en H2020). Er werden geen ernstige bijwerkingen gerapporteerd. Nu willen we de werkzaamheid van de tolDC-behandeling aantonen in een fase II klinische studie bij patiënten met MS. Gecoördineerde patiënt-, MRI- en immunomonitoring zullen ons in staat stellen de werkzaamheid van tolDC aan te tonen en toekomstige inspanningen op het gebied van MS-therapie te ondersteunen. Een effectieve therapie die de morbiditeit verlaagt met minder bijwerkingen en minder ziekenhuisopnames, zal de kwaliteit van leven van patiënten verbeteren en de economische last verminderen. Dit zou een doorbraak betekenen voor de MS gezondheidszorg.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Cools Nathalie
• Co-promotor: Wens Inez

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium voor Experimentele Hematologie (LEH)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Er is duidelijk nood aan innovatieve behandelingen die de aanhoudende ontstekingsactiviteit bij de behandeling van patiënten met refractaire relapsing-remitting MS (RRMS) kunnen onderdrukken. Met de beurs van de Belgische Charcot Stichting kunnen we CD19 CAR T-cellen gaan ontwikkelen om te gebruiken bij MS en aanverwante auto-immuunziekten die in de hand worden gewerkt door pathogene B-cellen. Terwijl het huidige project focust op laboratoriumonderzoek, zijn wij vastbesloten om het pad te effenen naar een 'first-in-man' klinische proef in de toekomst.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Willekens Barbara
• Co-promotor: Cools Nathalie

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium voor Experimentele Hematologie (LEH)

Project website

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Multiple sclerose is een complexe neurodegeneratieve ziekte van het centrale zenuwstelsel (CZS), die momenteel bijna 15 000 mensen in België treft. Tot op heden is er nog steeds geen remedie voor MS, maar er zijn verschillende immuunmodificerende behandelingen ontwikkeld. Het gebruik van tolerogene dendritische cellen (tolDC) voor de behandeling van MS wordt momenteel onderzocht. Deze tolDC's kunnen de immuunrespons moduleren en zelftolerantie (her)vinden. Hun exacte werkingsmechanisme is echter nog niet volledig opgehelderd. In dit project veronderstellen we dat tolDC de auto-reactieve respons moduleert via extracellulaire blaasjes (EV). EV zijn membraanblaasjes van nanoformaat die door bijna elk celtype worden vrijgegeven en waarvan is gemeld dat ze betrokken zijn bij immuunregulatie. Met name de lading die door deze EV's wordt vervoerd, kan de immuunrespons beïnvloeden. Inderdaad, het compromitteren van de lading van functioneel actieve verbindingen zoals RNA's, lipiden, metabolieten en eiwitten kan de fenotypische en functionele eigenschappen van de ontvangende cellen veranderen. Daarom verwachten we een rol van immunomodulerende vrachtbevattende EV's in het werkingsmechanisme van tolDC. Hiervoor willen we de immunosuppressieve eigenschappen van tolDC-afgeleide EV en hun vermogen om tolerantie vast te stellen onderzoeken. Dit onderzoek zou bijdragen aan een beter begrip van het werkingsmechanisme van tolDC. Bovendien zouden de resultaten kunnen leiden tot de ontwikkeling van een celvrije therapie voor MS die de nadelen van celtherapie overtreft.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Cools Nathalie
• Mandaathouder: Van Delen Mats

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium voor Experimentele Hematologie (LEH)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Flowcytometrie is een veelgebruikte technologie waarbij een simultane en multi-parametrische analyse van fysische en biochemische karakteristieken van een populatie van levende cellen of partikels bepaald kan worden in een heterogeen staal. Het Laboratorium voor Experimentele Hematologie heeft meer dan 20 jaar aantoonbare expertise in flowcytometrische celanalyse (200+ gepubliceerde artikels), alsook in het aanbieden van expertise en ondersteuning met betrekking tot flowcytometrische analyse voor interne en externe onderzoeksgroepen (30+ gezamenlijke artikels). Met deze applicatie wensen we nu een flowcytometrie en celsortering kernfaciliteit te onderhouden en verder uit te bouwen aan de AUHA. De ambitie van LEH is zowel basis als geavanceerde flowcytometrie toegankelijk te maken voor alle huidige en toekomstige gebruikers binnen AUHA om zo: (i) kwalitatief celbiologisch en (pre)klinisch cellulair onderzoek naar een hoger niveau te brengen, (ii) kwalitatieve opleiding over flowcytometrie en zijn toepassingen aan te bieden aan meerdere faculteiten (FGGW, FBD en FWET), en (iii) toegang te geven tot externe dienstverlening waarbij flowcytometrische analyse noodzakelijk is, zowel intellectueel als praktisch.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Cools Nathalie
• Co-promotor: Anguille Sébastien
• Co-promotor: Lion Eva
• Co-promotor: Ponsaerts Peter

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium voor Experimentele Hematologie (LEH)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

VAXINFECTIO-PO is een bestaand IOF consortium met een uniek en uitgebreid portfolio van onderzoek, dienstverlening, oprichting van spin-off en innovatieve onderzoekslijnen en onderzoeksplatformen. Het consortium heeft de nodige expertise en faciliteiten om een ecosystem op te zetten dat onderzoek, valorisatie, innovatie en ontwikkeling kan aanbieden om bestaande en nieuwe uitdagingen op het terrein van infectieziekten en vacccinologie aan te pakken. Dit terrein valt binnen één van de valorisatiedomeinen van de Universiteit Antwerpen en van de pas opgerichte business unit "Antwerp Valorisation & Development" (AVD) van de UAntwerpen. De verschillende deelgroepen van het consortium hebben een internationale uitstraling, met tal van publicaties in zeer hoogstaande tijdschriften, de coördinatie van grote EU-projecten en consortia, en de deelname aan wetenschappelijke fora en beleidsorganen. Voor de 6 jaar durende periode van deze IOF-aanvraag zal de focus liggen op de volgende 5 valorisatiedomeinen, die onderling met elkaar verbonden zijn en welke groei gaan creëren of garanderen voor de P3, P4, P5 en P6 parameters: translationeel vaccinatie platform voor verbeterde en nieuwe preventieve en curatieve vaccins, prognostisch en diagnostisch platforms, kern faciliteiten (voor cellulaire vaccins, human challenge studies en biobanken), infectieziekten en immunologische modelering en predictie, en verbeterde toedieningswijzen voor vaccins en medische 'devices' via expertise binnen het departement productontwikkeling.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Damme Pierre
• Promotor: Vorsters Alex
• Co-promotor: Beutels Philippe
• Co-promotor: Cools Nathalie
• Co-promotor: Hens Niel
• Co-promotor: Lion Eva
• Co-promotor: Malhotra Surbhi
• Co-promotor: Van Damme Pierre
• Co-promotor: Verwulgen Stijn
• Co-promotor: Vorsters Alex
• Mandaathouder: Bamberger Martina

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Evaluatie van Vaccinaties (CEV)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Bij auto-immuunziekten zoals multiple sclerose (MS) ligt een onevenwicht in het vermogen van het immuunsysteem om enerzijds binnendringende ziekteverwekkers te elimineren en anderzijds tolerantie voor eigen antigenen te bewerkstelligen aan de basis van de ziekte. Dit resulteert in een aanval op lichaamseigen celstructuren, zoals - in het geval van MS - myeline. Een veelbelovende behandelingsbenadering is het opnieuw opvoeden van het onevenwichtige immuunsysteem en het opnieuw induceren van tolerantie van het aangetaste eigen antigeen met behulp van tolerogene dendritische cellen (tolDC's). Hoewel het potentieel van tolDC's om pro-inflammatoire pathogene reacties bij MS te downmoduleren is erkend, is er nog weinig geweten over hun werkingsmechanisme. Recente studies wijzen op de relevantie van metabole signaalcascades bij de activering, proliferatie, het lot en de functie van immuuncellen, waardoor ze een belangrijke rol spelen bij het vormgeven van immuunresponsen. Door metabole signaalcascades te manipuleren via bijvoorbeeld de micro-omgeving waarin cellen worden gekweekt, kunnen immuuncellen in vivo opnieuw worden opgeleid tot een meer tolerogeen fenotype om de voortdurende auto-immuunactivering te temperen. Hoewel de effecten van de metabole micro-omgeving op conventionele DC's (convDC's) goed zijn bestudeerd, zijn vergelijkbare onderzoeken naar tolDC's beperkt. In voorliggend project veronderstellen we dat het immunoregulerende effect van tolDC's kan worden gevormd door de micro-omgeving tijdens celkweek aan te passen. Door dit te doen, streven we ernaar de omzettingscapaciteit van monocyten in tolDC's te verhogen en de productieprocedure te optimaliseren om het proces uiteindelijk uit te schalen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Cools Nathalie
• Mandaathouder: Peter Antonia

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium voor Experimentele Hematologie (LEH)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit budget werd gebruikt voor de voorbereiding van een HEurope voorstel getiteld "Intradermally administered dendritic cell vaccination as breakthrough combined ATMP treatment for Multiple Sclerosis - A phase 2 study". Het project werd ingediend bij de HORIZON-HLTH-2023-TOOL-05-01 met de volgende samenvatting: Wist u dat er elke 5 minuten iemand gediagnosticeerd wordt met Multiple Sclerose (MS)? En dat vrouwen twee keer zoveel kans hebben om MS te krijgen in vergelijking met mannen? En dat de gemiddelde leeftijd bij het begin van de ziekte slechts 29 jaar is? Hoewel er enorme vooruitgang is geboekt in de behandeling van MS (voornamelijk vooral gericht op het vertragen van de ziekteprogressie) is er nog geen genezing mogelijk. Dat is niet verwonderlijk, want MS is een complexe en zeer heterogene neurodegeneratieve aandoening is. Er lijden wereldwijd 2,8 miljoen mensen aan, waarvan 1,2 miljoen in Europa. Het gebrek aan behandelingen en de hoge prevalentie (200 gevallen per 100k inwoners in Eu) betekent dat MS een grote sociaaleconomische last legt op de patiënt, zijn familie en de samenleving als geheel. Het gebruik van DC-vaccinatie (dendritische cellen) is recentelijk populair geworden als een nieuwe en potentieel zeer heilzame celtherapie voor MS. DC-vaccinatie staat bekend als een meer selectieve immunomodulerende therapie met minder bijwerkingen en met het potentieel voor langdurige ziekteremissie (in vergelijking met de momenteel goedgekeurde ziektemodificerende geneesmiddelen). Het DENDRI-VAX project wil DC vaccinatie een stap dichter bij een goedgekeurde gepersonaliseerde behandeling voor MS-patiënten te brengen. Hiertoe richt het project zich op een gecombineerde ATMP fase 2 klinische studie, met als doel de werkzaamheid te evalueren van de toediening van gemoduleerde tolerogene DC (tolDC) met behulp van een nieuw intradermaal injectieapparaat om deze tolDCs toe te dienen. Bovendien, met behulp van beschikbare gegevens en de gegevens van deze klinische studie van fase 2, zullen we een patiëntstratificatiemodel ontwikkelen om behandelingsresponders te identificeren op basis van klinische gegevens, MRI-gegevens (Magnetic Resonance Imaging), genomica van het T-celreceptorrepertoire en proteomica van biomarkers. proteomica. Patiëntenorganisaties die deelnemen aan DENDRI-VAX zullen vertrouwen en adoptie opbouwen. Uiteindelijk zal DENDRI-VAX door interactie met regelgevers en betalers, een markttoegangs- en 'beheerde' terugbetalingsstrategie ontwikkelen om een echte klinische impact te bereiken en het leven van MS-patiënten te verbeteren.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Cools Nathalie

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium voor Experimentele Hematologie (LEH)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

MS is een chronische auto-immuunziekte van het centrale zenuwstelsel (CZS) en de belangrijkste oorzaak van niet-traumatische invaliderende ziekte bij jonge volwassenen. Hoewel de exacte oorzaak van MS nog moet worden opgehelderd, wordt momenteel aanvaard dat zowel genetische als omgevingsfactoren complexe immunologische reacties beïnvloeden, zowel in de periferie als in het CZS. Tot op heden is er nog steeds geen remedie voor MS, maar in de loop van de tijd zijn er verschillende immuunmodificerende en/of -suppressieve behandelingen ontwikkeld, met name gericht op het perifere immuunsysteem. Deze hebben echter een wisselende werkzaamheid, een beperkte effectiviteit op lange termijn en soms levensbedreigende bijwerkingen, wat de dringende noodzaak onderstreept om nieuwe therapeutische benaderingen te ontwikkelen en te evalueren. Tolerogene dendritische cellen (tolDC's) zijn professionele antigeenpresenterende cellen met immunosuppressieve eigenschappen, die het immuunsysteem in een tolerogene of niet-reagerende toestand brengen tegen verschillende (zelf)antigenen. TolDC's zijn essentieel bij het handhaven van centrale en perifere tolerantie door inductie van klonale deletie van T-cellen, T-cel-anergie, generatie en activering van regulerende T-cellen (Tregs), evenals de directe modulatie van proinflammatoire omgevingen. Om die reden zijn tolDC's veelbelovend als kandidaten voor specifieke cellulaire therapie voor de behandeling van allergische ziekten, auto-immuunziekten of afstoting van transplantaten. In deze context heeft het Laboratory of Experimental Hematology (LEH, Cools' team) onlangs negen patiënten gerekruteerd voor een fase I klinische studie ter evaluatie van de potentiële veiligheid en haalbaarheid van tolDC's voor de behandeling van multiple sclerose (MS) (NCT02618902). Hoewel er bij alle behandelde patiënten geen ernstige bijwerkingen zijn waargenomen, moet er nog veel worden begrepen over de exacte moleculaire en cellulaire interacties die deze therapeutische cellen in vivo teweegbrengen. Accumulerend bewijs toont aan dat extracellulaire blaasjes (EV's) die worden uitgescheiden door immuuncellen een sleutelrol spelen in intercellulaire communicatie. In dit project willen we het immuunregulerende mechanisme bepalen door tolDC's, in de hypothese dat dit zou worden gemedieerd door EV's en hun immunosuppressieve lading. Om dit doel te bereiken, zullen we een multi-omics-aanpak toepassen, zowel in vitro als in vivo, om het therapeutisch potentieel van van tolDC afgeleide EV's te ontrafelen. We verwachten hierbij dat onze bevindingen zullen leiden tot baanbrekende inzichten over het huidige begrip van EV's in immuunregulerende therapie en uiteindelijk zullen leiden tot de ontwikkeling van een nieuwe (niet-cellulaire) kant-en-klare therapie die bij patiënten moet worden geëvalueerd. Met dit project presenteren we een klinisch relevant project dat steunt op inventief fundamenteel onderzoek met een hoge translationele waarde en valorisatiepotentieel. De integratieve multiomics-analyse zal een beter inzicht geven in de moleculaire routes die betrokken zijn bij de inductie van tolerantie en immunoregulatie door tolDC's. Bovendien zou dit project kunnen leiden tot de ontwikkeling van een celvrije therapie op basis van tolDC-EV voor de behandeling van MS, die de nadelen van celtherapie kan overstijgen. Bovendien zou de mogelijkheid van allogene exosoomtherapie resulteren in een positievere kostenbatenverhouding, aangezien een "kant-en-klaar" product goedkoper is dan een geïndividualiseerde celtherapie. Daarom is de hier voorgestelde studie slechts het begin van tal van mogelijke nieuwe onderzoeksvragen en klinische vertaling.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Cools Nathalie
• Co-promotor: Ponsaerts Peter

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium voor Experimentele Hematologie (LEH)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Hoewel de op de eerste generatie tolDC gebaseerde therapieën zeer beloftevol blijken in eerste klinische studies, zal een beter begrip van de tolDC-immunobiologie veel mogelijkheden openen om hun therapeutische activiteiten nog verder te verbeteren. In dit project willen we mechanismen onderzoeken die de metabole activiteit van tolDC koppelen aan hun functionele polarisatie. We veronderstellen dat van tolDC afgeleide extracellulaire vehikels (EV) het potentieel hebben om tolerantie-inducerende moleculaire routes te reguleren. We willen metabolieten identificeren die betrokken zijn bij het werkingsmechanisme van tolDC-immunoregulatie. Hiervoor worden de volgende objectieven voorop gesteld: (1) Om van tolDC afgeleide EV van MS-patiënten en gezonde controles te zuiveren en om hun immunoregulerende functie te beoordelen met behulp van in vitro systemen (2) Het identificeren van belangrijke metabolomische en lipidomische biomarkers bij patiënten en gezonde controle-tolDC-afgeleide EV met behulp van omics-analyse (3) Het ontwikkelen en valideren van de sleutelfactoren in tolerantie-inductie en therapeutisch herstel in van tolDC afgeleide EV (4) Om de therapeutische effectiviteit van immunometaboliet-bevattende EV in vivo te onderzoeken Samenvattend zal dit onderzoeksproject bijdragen tot een beter begrip van het werkingsmechanisme van met vitD3 behandelde tolDC, met de nadruk op EV en metaboliet/bioactieve lipidecomponenten. We verwachten dat onze resultaten nieuwe inzichten zullen verschaffen in het gebruik van EV als een nieuwe en innovatieve behandeling voor MS.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Cools Nathalie

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium voor Experimentele Hematologie (LEH)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Het algemene doel van dit onderzoeksproject is de ontwikkeling van een klinsich veilig vaccin voor de behandeling van (progressieve) MS, gebasseerd op regulerende T cellen (Tregs) die BDNF tot expressie brengen. Aan de hand van state-of-the-art technieken zullen we "designer" Tregs ontwikkelen, die in staat zijn om hoge concentraties BDNF tot expressie te brengen. Zodoende zullen deze designer Tregs bijdragen tot oligodendrocyte differentiatie en remyelinatie in MS.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Wens Inez
• Co-promotor: Cools Nathalie

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium voor Experimentele Hematologie (LEH)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Recente ontwikkelingen op het gebied van sequencing technologie bieden de mogelijkheid om immuunreceptor repertoires met ongeëvenaard detail te karakteriseren. T-cel receptor (TCR) sequencing technologie is veelbelovend voor het begrijpen hoe componenten van het adaptief immuunsysteem betrokken zijn bij auto-immuunziekten. Dit onderzoeksveld is zeer snel aan het evolueren, van pre-processing van TCR-seq data naar de functionele analyse ervan. Daarom biedt dit veld nieuwe kansen voor de ontwikkeling van benaderingen voor de post-analyse van adaptieve immuunprofielen. Zulke benaderingen bieden gefundeerde oplossingen voor vraagstukken binnen het onderzoeksveld rond autoimmuniteit. Het vraagstuk rond multiple sclerose (MS), een neuro-inflammatoire ziekte in het centraal zenuwstelsel, is hiervan een belangrijk voorbeeld. Zo is er weinig geweten over de betrokkenheid van specifieke T-cel klonen in de pathogenese van MS. Door het analyseren van repertoires van MS patiënten kunnen belangrijke T-cel klonen, die geassocieerd zijn met het ziekteprocess, in kaart gebracht worden. Zulke klonen bieden toepassingen in verbeterde diagnostiek en therapie-ontwikkeling. Dit translationeel onderzoeksproject zal leiden tot het ontdekken van nieuwe benaderingen voor het identificeren van MS-geassocieerde T-cel klonen, tot de ontwikkeling van betrouwbare technieken voor het opvolgen van MS-therapieën en tot een model om het verloop van MS te voorspellen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Laukens Kris
• Co-promotor: Cools Nathalie
• Co-promotor: Meysman Pieter
• Mandaathouder: Valkiers Sebastiaan

Onderzoeksgroep(en)

• ADReM Data Lab (ADReM)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Multiple sclerosis (MS) is een neurodegeneratieve aandoening van het centraal zenuwstelsel (CZS), gekenmerkt door inflammatoire aanvallen tegen de myeline schede. Er bestaan meer dan 10 therapieën, die zich voornamelijk focussen op immuunmodulatie. Remyelinatie blijft echter een grote onvervulde klinische behoefte in de (progressieve) MS behandeling. Vandaag worden reeds inspanning geleverd om de/remyelinatie mechanismen verder te ontrafelen. In die context lijkt BDNF een interessant eiwit, aangezien het neuroprotectie en (re)myelinatie bevordert. Bovendien werd reeds aangetoond dat BDNF concentraties verlaagd zijn in MS. Hoewel neuronen de belangrijkste bron van BDNF in het CZS zijn, kunnen ook immuuncellen BDNF secreteren, wat de mogelijkheid vergroot dat BDNF de interactie tussen het immuunsysteem en CZS medieert. Onlangs nam het onderzoek naar regulerende T cellen (Treg) toe, gezien hun sleutelrol in MS. Bovendien werd een nieuwe pro-regeneratieve functie van Treg onthuld, gemedieerd door de secretie van factoren die remyelinatie bevorderen. De relatie tussen BDNF, die door immuuncellen tot expressie wordt gebracht, en remyelinatie blijft echter onduidelijk in MS. Daarom zullen we de invloed van door immuuncellen geproduceerde BDNF op remyelinatie verder onderzoeken aan de hand van state-of-the art technieken en patiënten stalen. Onze bevindingen zullen bijdragen aan de ontwikkeling van nieuwe strategieën om remyelinatie te verbeteren, voornamelijk voor de behandeling van progressieve MS.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Cools Nathalie
• Co-promotor: Wens Inez
• Mandaathouder: El Ouaamari Yousra

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium voor Experimentele Hematologie (LEH)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Celtherapie is een actief gebied van immunologisch onderzoek en vertegenwoordigt een zeer innovatieve en snelgroeiende sector van de farmaceutische industrie. Het INsTRuCT Consortium beantwoordt aan een onvervulde behoefte in het veld aan postdoctorale onderzoekers met ervaring in wetenschappelijk excellent onderzoek en celtherapie-ontwikkeling. INsTRuCT maakt gebruik van complementaire expertise van zijn academische en industriële partners om een ​​uniek onderzoeks- en trainingsprogramma aan te bieden. INsTRuCT stelt 15 onderscheidende onderzoeksprojecten voor bij Europese bedrijven of universiteiten die erkend worden voor hun wetenschappelijke prestaties en innovatie. INsTRuCT is gestructureerd om interdisciplinaire en intersectorale samenwerking tussen partners te bevorderen, waardoor de farmaceutische ontwikkeling en klinische toepassing van nieuwe op myeloïde regulerende cellen (MRC) gebaseerde therapieën wordt versneld. INsTRuCT is een voornamelijk op onderzoek gebaseerd trainingsprogramma, dat zal worden aangevuld met theoretische en praktische trainingsmogelijkheden. INsTRuCT zal een translationele kijk op onderzoek stimuleren, versterkt door intersectorale detacheringen. Het aanleren van overdraagbare en communicatieve vaardigheden is een hoge prioriteit voor INsTRuCT. ESR zal een uitgebreid overzicht krijgen van het ontwikkelingsproces van geneesmiddelen in Europa zoals het van toepassing is op celgebaseerde therapieën; daarom zullen de afgestudeerden van INsTRuCT geschikt zijn voor toekomstige rollen als innovatieve leiders in het veld. INsTRuCT zal de interactie tussen samenwerkende onderzoeksgroepen op junior en senior niveau versterken en zo de verspreiding van gestandaardiseerde onderzoeksbenaderingen en het delen van gegevens bevorderen. Over het algemeen vormt INsTRuCT een origineel onderzoeks- en opleidingsconcept dat inspeelt op de specifieke behoeften van een groeiende sector voor postdoctorale wetenschappers die zijn opgeleid in basisimmunologie en de ontwikkeling van celtherapie. Bijgevolg heeft INsTRuCT een zeer groot impactpotentieel, zowel wat betreft zijn wetenschappelijke en technische vooruitgang als zijn toekomstige bijdrage aan innovatie en economische ontwikkeling binnen de Europese Unie.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Cools Nathalie
• Co-promotor: Berneman Zwi

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium voor Experimentele Hematologie (LEH)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Celtherapie is een van de meest veelbelovende toekomstige klinische opties voor de behandeling van patiënten die lijden aan ernstige aandoeningen waar nog geen afdoende behandeling voor voorhanden is. Doorbraken in cel- en moleculaire biologie hebben de ontwikkeling van celgebaseerde vaccins mogelijk gemaakt en vandaag worden celtherapieën voor de behandeling van auto-immuunziekten, waaronder multiple sclerose (MS), geëvalueerd in de eerste klinische studies. Hoewel het therapeutisch landschap van MS constant in ontwikkeling is, resulteert geen van de momenteel beschikbare behandelingen in een permanente stabilisatie van de ziekte, en de meeste van hen onderdrukken zonder onderscheid het immuunsysteem. In dit perspectief heeft immuunmodulerende celtherapie het potentieel om onderliggende mechanismen op een specifiekere manier te benaderen. In het bijzonder bieden regulerende T-cellen (Tregs) de mogelijkheid om zich te richten op cellen die mogelijk betrokken zijn bij de inductie en progressie van de ziekte. In het huidige voorstel willen we TCR-transgene Tregs ontwikkelen die een verhoogde interactie kunnen aangaan met cellen, die cruciaal zijn in de pathogenese van de ziekte. Daarbij proberen we uiteindelijk autoimmuniteit te beheersen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Cools Nathalie
• Co-promotor: Wens Inez

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium voor Experimentele Hematologie (LEH)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Terwijl antigeenspecifieke activering van autoreactieve T-cellen essentieel wordt geacht in de initiatie en onderhoud van MS, hoe het brede repertoire van unieke receptoren die door deze tot expressie worden gebracht te identificeren? autoreactieve T-cellen uit bloed blijft onduidelijk. Niettemin, met verbeterde T-celreceptor (TCR)-sequencing technologische ontwikkeling, inspanningen bij het identificeren van immuun-T-celsignaturen in bloed, CSF en hersenlaesies van MS-patiënten zijn gestart. Hoewel de TCR-klonale expansie nauwkeurig wordt geëvalueerd met behulp van hoge doorvoer sequencing in bulk DNA/RNA is een uitdaging geweest, single-cell sequencing maakt het mogelijk om TCR . vast te stellen repertoires van autoreactieve T-cellen op cel-voor-cel basis, verkrijg V(D)J-sequenties van volledige lengte, paar α en β sequenties en combineren TCR met 5'-transcriptoomsequencing in dezelfde cellen, en dit voor duizenden cellen. De gecombineerde expertise van ons interuniversitair team in immunologie en karakterisering van autoreactieve T-cellen (N. Cools, U Antwerpen) enerzijds en in genetica en single-cell sequencing (A. Goris, KU Leuven) de andere maakt het nu haalbaar, actueel en innovatief om de pathogene kenmerken van te onderzoeken autoreactieve T-cellen bij MS. Hiervoor zijn de volgende drie doelen gesteld: 1. Wat is het TCR-repertoire van autoreactieve T-cellen bij MS? 2. Wat zijn de transcriptionele kenmerken van autoreactieve T-cellen? 3. Kan het autoreactieve T-cel-klonotype-repertoire worden gebruikt als correlaat voor therapiereactiviteit?

Onderzoeker(s)

• Promotor: Cools Nathalie

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium voor Experimentele Hematologie (LEH)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Het therapeutische landschap van MS evolueert voortdurend en men zou de vraag kunnen stellen of we nog steeds nood hebben aan nieuwe behandelinsmethoden voor MS? Desalniettemin, ondanks de beschikbaarheid van verbeterde therapieën en de aanzienlijke vooruitgang in het begrip van wat de ziekte veroorzaakt, blijven patiënten terugvallen ervaren en worden, in sommige gevallen, blootgesteld aan potentiële levensbedreigende bijwerkingen. Vandaar dat de huidige uitdaging erin bestaat om een hernieuwd evenwicht te vinden tussen de noodzaak de onderliggende ziektepathogenese te moduleren en de het risico op langetermijnrisico's te wijzigen. In dit perspectief heeft immunomodulerende celtherapie een nieuwe hoop op een breed spectrum van ziekten gebracht. Tregs bieden de mogelijkheid om cellen te targeten die mogelijk betrokken zijn bij de voortgang van de ziekte. Echter, ondanks het potentieel dat Treg-therapie biedt, zijn er nog steeds enkele uitdagingen, niet in het minst om de interactie van Tregs met belangrijke ziektegerelateerde immuuncellen op een antigeenspecifieke manier te sturen. Om deze aan te pakken, zijn de volgende doelstellingen uiteengezet in het voorliggende projectvoorstel: Ons eerste doel is het selecteren van antigeenspecifieke effector T-cellen door middel van tetrameeranalyse, waardoor een myeline-herkenbare TCR wordt geïdentificeerd en gekloneerd. Ten tweede zullen we een klinisch veilig mRNA-elektroporatieprotocol optimaliseren om expressie van mRNA dat codeert voor de TCR te induceren in vers geïsoleerde en geëxpandeerde Tregs van MS-patiënten. Ten derde zorgen we voor de stabiliteit van het fenotype en de suppressieve functie van door TCR-gemodificeerde Tregs. Ten slotte zullen we onderzoeken of TCR-transgene Tregs onderliggende ziekteprocessen kunnen moduleren door het effect ervan op het fenotype en de functie van DC's van gezonde vrijwilligers en MS-patiënten te onderzoeken. Uiteindelijk voorzien we dat deze technologie een duurzame klinische toepassing biedt zonder een risico op algemene immunosuppressie.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Cools Nathalie
• Co-promotor: Wens Inez
• Mandaathouder: Janssens Ibo

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium voor Experimentele Hematologie (LEH)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Multiple sclerose (MS) is een ontstekingsziekte van het centrale zenuwstelsel waarin het eigen immuunsysteem de isolatieschede rondom de zenuwuiteinden, myeline genaamd, aanvalt. Dit leidt tot verstoring van de signaaloverdracht in de hersenen en het ruggenmerg en tot verlies van hersenweefsel. MS is de meest voorkomende oorzaak van niet-traumatische hersenschade bij jonge volwassenen. Tot op heden worden veel aspecifieke immunomodulerende en algemene immunosuppressieve behandelingen gebruikt om de ziekte te vertragen, maar deze behandelingen hebben verschillende bijwerkingen, variërend van milde tot ernstige en levensbedreigende problemen, waaronder andere auto-immuunziekten en infecties. Er blijft dus een onvervulde behoefte bestaan ​​aan specifieke behandelingen met een goed veiligheidsprofiel. Het herstellen van antigeenspecifieke tolerantie is een interessante benadering om deze problemen aan te pakken. Theoretisch zou een beperkt aantal vaccinaties met tolerogene dendritische cellen (tolDC) op de lange termijn het eigen immuunsysteem van de patiënt opnieuw kunnen voeden. Op basis van ons eerdere onderzoek in het laboratorium naar MS en klinische studies bij andere auto-immuunziekten, zijn we klaar om de behandeling met tolDC naar MS-patiënten te brengen. Het doel van dit project is het beoordelen van de veiligheid en haalbaarheid van autologe met myeline-peptide geladen tolDC bij patiënten met actieve MS die deze celgebaseerde vaccinaties zullen ontvangen in een fase I klinische studie. Veiligheid zal worden geëvalueerd door het registreren van bijwerkingen. Haalbaarheid zal worden bepaald door succesvolle productie van tolDC. Positieve resultaten kunnen leiden tot klinische onderzoeken die de werkzaamheid evalueren.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Cools Nathalie
• Co-promotor: Cras Patrick
• Mandaathouder: Willekens Barbara

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium voor Experimentele Hematologie (LEH)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Met de hulp van deze beurs waren we ins staat beroep te doen op een wetenschappelijk adviesbureau dat ondersteuning biedt in het voorbereiden, schrijven en indienen van een Europees Horizon 2020 project getiteld LEGO, Leveraging qualitative Engineering of GMP-Operations for advanced therapeutics.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Cools Nathalie

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Multiple sclerose (MS) is een inflammatoire neurodegeneratieve ziekte van het centrale zenuwstelsel (CZS) waarvoor momenteel geen behandeling beschikbaar is die resulteert in genezing. Het is de belangrijkste oorzaak van niet-traumatische invaliderende neurologische aandoeningen bij jonge volwassenen met meer dan 500.000 getroffen mensen in Europa. Aangezien MS toeslaat tijdens de meest productieve tijd van het persoonlijke en professionele leven, leidt dit tot een grote fysieke en sociaal-economische belasting voor de patiënt, het gezin en de samenleving. Daarom is er nood aan nieuwe therapeutische interventies met verbeterde werkzaamheid en een verdraagbaarheid tov. bestaande geneesmiddelen. Omdat de neurodegeneratie aangewakkerd wordt door ontstekingsprocessen, veronderstellen we dat een verbeterd klinisch resultaat afhangt van het herstellen van de balans tussen ontsteking en neuronale zelfvernieuwing. In dit perspectief is celtherapie die specifiek gericht is op de schadelijke immuunreacties die MS veroorzaken, en ziekte-specifieke tolerantie induceren zonder de immuniteit tegen pathogenen en kanker te beïnvloeden, een veelbelovende benadering. Vanuit een eerder opgericht samenwerkingsnetwerk van Europese centra werkend in celtherapie (COST Action BM1305), wordt met centra uit vier verschillende EU-landen en twee extra partners nu de volgende stap gezet om antigeen-specifieke therapieën voor MS naar de kliniek te brengen. Onze doelstellingen zijn om de veiligheid, de klinische bruikbaarheid en het eerste proof-of-principle van therapeutische werkzaamheid van antigeen-specifieke tolerantie inducerende dendritische cellen (tolDC) bij MS-patiënten te evalueren in twee klinische klinische studies waarbij verschillende wijzen van tolDC-toediening worden vergeleken. Gecoördineerde patiënt- en gecentraliseerde MRI-monitoring, inclusief onderzoek naar radiologische correlaten voor neurodegeneratie, en immunomonitoring zullen ons in staat stellen om resultaten tussen onderzoeken direct te vergelijken. Antigen-specifieke celtherapie heeft het potentieel om een gepersonaliseerde en effectieve behandelingsoptie ​te bieden voor deze ​chronische ontstekingsziekte. Een effectieve therapie die de morbiditeit verlaagt door werkzaamheid te combineren met verminderde incidentie van nevenwerkingen en minder frequente hospitalisatie zou een doorbraak betekenen voor de gezondheidszorg van MS.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Cools Nathalie
• Co-promotor: Hens Niel

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium voor Experimentele Hematologie (LEH)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Het therapeutische landschap van MS evolueert voortdurend en men zou de vraag kunnen stellen of we nog steeds nood hebben aan nieuwe behandelinsmethoden voor MS? Desalniettemin, ondanks de beschikbaarheid van verbeterde therapieën en de aanzienlijke vooruitgang in het begrip van wat de ziekte veroorzaakt, blijven patiënten terugvallen ervaren en worden, in sommige gevallen, blootgesteld aan potentiële levensbedreigende bijwerkingen. Vandaar dat de huidige uitdaging erin bestaat om een hernieuwd evenwicht te vinden tussen de noodzaak de onderliggende ziektepathogenese te moduleren en de het risico op langetermijnrisico's te wijzigen. In dit perspectief heeft immunomodulerende celtherapie een nieuwe hoop op een breed spectrum van ziekten gebracht. Tregs bieden de mogelijkheid om cellen te targeten die mogelijk betrokken zijn bij de voortgang van de ziekte. Echter, ondanks het potentieel dat Treg-therapie biedt, zijn er nog steeds enkele uitdagingen, niet in het minst om de interactie van Tregs met belangrijke ziektegerelateerde immuuncellen op een antigeenspecifieke manier te sturen. Om deze aan te pakken, zijn de volgende doelstellingen uiteengezet in het voorliggende projectvoorstel: Ons eerste doel is het selecteren van antigeenspecifieke effector T-cellen door middel van tetrameeranalyse, waardoor een myeline-herkenbare TCR wordt geïdentificeerd en gekloneerd. Ten tweede zullen we een klinisch veilig mRNA-elektroporatieprotocol optimaliseren om expressie van mRNA dat codeert voor de TCR te induceren in vers geïsoleerde en geëxpandeerde Tregs van MS-patiënten. Ten derde zorgen we voor de stabiliteit van het fenotype en de suppressieve functie van door TCR-gemodificeerde Tregs. Ten slotte zullen we onderzoeken of TCR-transgene Tregs onderliggende ziekteprocessen kunnen moduleren door het effect ervan op het fenotype en de functie van DC's van gezonde vrijwilligers en MS-patiënten te onderzoeken. Uiteindelijk voorzien we dat deze technologie een duurzame klinische toepassing biedt zonder een risico op algemene immunosuppressie.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Cools Nathalie

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds de opdrachtgever. UA levert aan de opdrachtgever de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Cools Nathalie

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium voor Experimentele Hematologie (LEH)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Vooraleer geavanceerde therapeutische geneesmiddelen (ATMP) specifiek kunnen vertaald worden in commercieel levensvatbare en veilige behandelingen dienen een aantal obstakels overwonnen te worden, waaronder Europese en Belgische wet- en regelgeving, en ontwikkelaaren value chain-gerelateerde uitdagingen. In dit project, beogen we dit te bewerkstelligen via een consortium van alle betrokkenen in de waardeketen dat, in samenwerking met de sponsor, ATMP een "lean manufactured" ATMP zal genereren en dit door het begin van de klinische studies zal drijven. In dit opzicht is het van cruciaal belang om aan elke betrokken entiteit in het consortium die taak toe te wijzen waarvoor die het best geschikt is. Alle teamleden die betrokken zijn bij de productontwikkeling dienen, tot op zekere hoogte, het hele proces te begrijpen om adequaat beslissingen te kunnen nemen inzake acties waarbij de tijd en de middelen beperkt zijn. Concrete taken van deze publiek-private samenwerking zijn (i) upgraden van het 'product en proces' naar een "lean manufacturing proces" met ingebouwde kwaliteitsmaatstaven, (ii) optimalisering van het hele proces om een efficiënt en schaalbaar proces te genereren van patiënt tot lab en terug naar patiënt, (iii) interactie in een vroeg stadium met het Comité voor geavanceerde therapieën (CAT) met betrekking tot het proces van vergunningverlening om geneesmiddelen op de markt brengen en (iv) ondersteunen van de sponsor van de licentie / spin-off van hun ATMP project. In samenwerking met een externe consultant, zullen verschillende bedrijfsmodellen worden geëvalueerd waaruit een concrete business case zal ontworpen worden en die dient als basis voor het aanvragen van verdere financiering.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Cools Nathalie
• Co-promotor: Berneman Zwi
• Co-promotor: Zakaria Nadia

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Multiple sclerose (MS) is een inflammatoire neurodegeneratieve aandoening met een prevalentie van 1 op de 1000 mensen in Europa. Hoewel de exacte oorzaak nog niet gekend is, wordt MS gemedieerd door een auto-immuunreactie gericht tegen lichaamseigen myeline antigenen, dit zijn de eiwitten die tot expressie worden gebracht in de isolerende laag rond de zenuwuitlopers in het centrale zenuwstelsel. Deze immuunreactie veroorzaakt een progressieve vernietiging van de zenuwen van de hersenen en het ruggenmerg, waardoor een breed scala van motorische en sensorische stoornissen zich presenteren. Op basis van onze recente onderzoeksresultaten, veronderstellen we dat een gespecialiseerde populatie immuuncellen, nl. dendritische cellen (DC), deze immuunreactie controleren.Inderdaad, door hun cruciale rol in het bewaren van de balans tussen immuniteit en tolerantie, kunnen DC gebruikt worden om abnormale immuunreacties bij auto-immuunziekten zoals MS te onderdrukken. Het uiteindelijke doel is om tolerantie tegen myeline antigenen in MS patiënten te induceren via DC. DC kunnen via verschillende methoden worden opgeladen met specifieke antigenen, waardoor ze tolerantie kunnen induceren op een antigenspecifieke manier in plaats van een algemene onderdrukking van de immuunrespons te veroorzaken. We zullen twee van deze technieken vergelijken, in combinatie met een dosisescalatiestudie, en met het oog op het waarborgen van de veiligheid van patiënten na het toedienen van een vaccin met tolerantie-inducerende DC (tolDC). Patiënten worden verdeeld in twee groepen, op basis van de strategie waarmee de DC met antigen werden opgeladen, en bijwerkingen, recidief-interval en immunologische respons na vaccinatie zullen geëvalueerd worden.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Berneman Zwi
• Co-promotor: Cools Nathalie
• Co-promotor: Cras Patrick
• Mandaathouder: Derdelinckx Judith

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Multiple sclerose (MS) is een chronische inflammatoire auto-immuunaandoening van het centrale zenuwstelsel (CZS). Deze neurodegeneratieve ziekte wordt gekenmerkt door multifocale inflammatie, demyelinatie, axonale degeneratie en astrogliosis. Hoewel zowel genetische als omgevingsfactoren geassocieerd worden met MS, wordt MS hoofdzakelijk beschouwd als een T-celgemedieerde auto-immuunziekte, waarbij autoreactieve T-cellen gericht tegen myelineantigenen ontsnappen aan controle door centrale en perifere tolerantiemechanismen en aanleiding geven tot inflammatie en weefselschade in het CZS. Ondanks jarenlang intensief onderzoek naar de immunopathogenese van MS, blijft het onduidelijk wat de exacte oorzaak is voor het doorbreken van immuuntolerantie ten opzichte van myelinecomponenten. Gezien het unieke vermogen van dendritische cellen (DC) om de T-celrespons te polariseren en zodoende de balans tussen immuniteit en tolerantie te reguleren, wordt aangenomen dat zij hierin een sleutelrol spelen. Onregelmatigheden in aantal, fenotype en/of functie van DC zouden dit delicate evenwicht kunnen verstoren en zodoende kunnen bijdragen tot de initiatie, het onderhouden en de progressie van inflammatoire auto-immuunaandoeningen zoals MS. Op basis van onze recente bevindingen hypothetiseren wij dat een verstoorde distributie, afwijkend fenotype en/of disfunctie van bepaalde DC subtypes resulteert in een verstoord evenwicht tussen immuniteit en tolerantie, met de ontwikkeling van inflammatoire auto-immuunaandoeningen tot gevolg. Vermits transmigratie van DC doorheen de BHB en accumulatie van deze cellen in het hersenparenchym en de meninges een belangrijk proces is in de pathogenese van MS, beogen we migrerende DC populaties te isoleren na transmigratie in een in vitro bloed-hersenbarrièremodel onder steady state en inflammatoire condities. Vervolgens bestuderen we het fenotype, genexpressieprofiel en de functionele eigenschappen van de gemigreerde en niet-gemigreerde DC. Dit zal bijdragen tot een beter inzicht in de rol van DC in de pathogenese van MS en biedt een fundamentele basis voor de ontwikkeling van therapieën gericht op het moduleren van DC migratie naar het CZS. Door daarnaast ook de migratie- en immuunonderdrukkende capaciteit van in vitro gegenereerde tolerogene DC te onderzoeken, beogen we bij te dragen aan huidige kennis omtrent klinische toepasbaarheid van tolDC voor immuunmodulatie in MS.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Cools Nathalie
• Co-promotor: Berneman Zwi
• Mandaathouder: Meena Megha

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium voor Experimentele Hematologie (LEH)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds IWT. UA levert aan IWT de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Cools Nathalie

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium voor Experimentele Hematologie (LEH)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds Charcot Stichting. UA levert aan Charcot Stichting de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Cools Nathalie

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds Charcot Stichting. UA levert aan Charcot Stichting de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Cools Nathalie

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Acute cardiovasculaire aandoeningen (bv. myocard infarct en beroerte) vormen de voornaamste doodsoorzaak in geïndustrialiseerde westerse landen. Aan de basis ligt de ruptuur van atherosclerotische plaques in de vaatwand van middelgrote en grote bloedvaten. Chronische ontsteking, gemedieerd door dendritische cellen (DC), is een belangrijke drijfveer in het ontstaan en verder ontwikkelen van atherosclerotische plaques. DC komen reeds voor in gezonde bloedvaten op plaatsen die gevoelig zijn voor plaque vorming, en accumuleren vervolgens in plaques waar ze steeds te vinden zijn in nabijheid van T lymfocyten. Volgens recente studies zijn DC de centrale regulatoren van de inflammatoire en immuunreacties in atherosclerose. Naast antigenpresentatie in de plaque, wat leidt tot activatie van T-lymfocyten, produceren DC zelf ook inflammatoire cytokines (o.a. IL-12), wat de progressie van atherosclerose verder stimuleert. Gezien hun unieke eigenschappen (inductie van immuun activatie maar ook tolerantie), kunnen DC gemanipuleerd worden om ongewenste immuunreacties te onderdrukken, in de vorm van een vaccin. Deze strategie (DC-vaccinatie) wordt reeds toegepast bij verschillende ziekten (oa. kanker). Met de FDA goedkeuring van Provenge® (het eerste "DC vaccin" voor de behandeling van prostaatkanker) in 2010 wordt deze strategie wereldwijd verder ontwikkeld. Onze centrale hypothese is dat DC vaccinatie een goede strategie kan zijn voor de behandeling van atherosclerose. Dat deze aanpak succesvol kan zijn werd recent bewezen door de groep van Goran Hansson. Behandeling van muizen met in vitro gegenereerde tolerogene DC remde de vorming van atherosclerotische plaque aanzienlijk af. Deze DC hebben echter een onstabiel fenotype. Daarom heeft dit project volgende doelstellingen: (1) de identificatie van biomerkers voor DC in humane plaques die specifieke immunotherapie toelaat, (2) aanwenden van RNA interferentie voor de ontwikkeling van stabiele, tolerogene DC die de activatie van autologe T lymfocyten onderdrukt en (3) het bestuderen van de effecten van siRNA gemedieerde IL-12 uitschakeling in DC op de progressie en stabiliteit van plaques in verschillende muismodellen. Dit BOF-project maakt deel uit van een globaal onderzoeksplan om nieuwe therapeutische strategieën te ontwikkelen voor de stabilisatie van atherosclerotische plaques. In het bijzonder wensen we met dit project te onderzoeken of modulatie van ontstekings- en immuunprocessen plaques kan stabiliseren.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Schrijvers Dorien
• Co-promotor: Cools Nathalie
• Co-promotor: Martinet Wim
• Mandaathouder: Rombouts Miche

Onderzoeksgroep(en)

• Fysiofarmacologie (FYSFAR)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

In voorliggend project willen we de haalbaarheid en toepasbaarheid van tolerogene DC en Treg als cellulaire mediatoren om pathogene reacties in MS patiënten te onderdrukken, klinisch en preklinisch onderzoeken. Huidig onderzoek zal de fundamentele basis leggen voor de eventuele latere ontwikkeling van een cellulair vaccin voor de behandeling van MS. Patiënten die lijden aan MS zouden in de toekomst gevaccineerd kunnen worden met tolerogene DC en/of immuunonderdrukkende Treg om alzo autoreactieve T-cellen, die auto-immuniteit veroorzaken, te elimineren of te inactiveren.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Berneman Zwi
• Mandaathouder: Cools Nathalie

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project betreft fundamenteel kennisgrensverleggend onderzoek gefinancierd door het Fonds voor Wetenschappelijk Onderzoek-Vlaanderen. Het project werd betoelaagd na selectie door het bevoegde FWO-expertpanel.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Conraads Viviane
• Promotor: Vrints Christiaan
• Co-promotor: Cools Nathalie
• Co-promotor: Hoymans Vicky
• Co-promotor: Rodrigus Inez
• Co-promotor: Van Craenenbroeck Emeline
• Co-promotor: Vrints Christiaan

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds een privé-instelling. UA levert aan de privé-instelling de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Tendeloo Vigor
• Co-promotor: Cools Nathalie

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Tot op heden is er weinig geweten over de verdeling van myeloïde en plasmacytoïde (pDC) dendritische cellen in de circulatie van MS-patiënten. Om de hypothese te staven dat een verschillende verdeling van DC subtypes en/of functie bijdraagt tot een verstoring van de regulatie van de balans tussen immuniteit en tolerantie, zullen we zowel aantal, fenotype als functie van DC in het perifeer bloed van MS-patiënten en gezonde individuen bepalen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Cools Nathalie

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

In voorliggend project willen we de haalbaarheid en toepasbaarheid van tolerogene DC en Treg als cellulaire mediatoren om pathogene reacties in MS patiënten te onderdrukken, klinisch en preklinisch onderzoeken. Huidig onderzoek zal de fundamentele basis leggen voor de eventuele latere ontwikkeling van een cellulair vaccin voor de behandeling van MS. Patiënten die lijden aan MS zouden in de toekomst gevaccineerd kunnen worden met tolerogene DC en/of immuunonderdrukkende Treg om alzo autoreactieve T-cellen, die auto-immuniteit veroorzaken, te elimineren of te inactiveren.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Berneman Zwi
• Mandaathouder: Cools Nathalie

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

In voorliggend project willen we de haalbaarheid en toepasbaarheid van tolerogene DC en Treg als cellulaire mediatoren om pathogene reacties in MS patiënten te onderdrukken, klinisch en preklinisch onderzoeken. Huidig onderzoek zal de fundamentele basis leggen voor de eventuele latere ontwikkeling van een cellulair vaccin voor de behandeling van MS. Patiënten die lijden aan MS zouden in de toekomst gevaccineerd kunnen worden met tolerogene DC en/of immuunonderdrukkende Treg om alzo autoreactieve T-cellen, die autoimmuniteit veroorzaken, te elimineren of te inactiveren.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Tendeloo Vigor
• Co-promotor: Berneman Zwi
• Co-promotor: Cools Nathalie
• Co-promotor: Cras Patrick
• Co-promotor: Ponsaerts Peter
• Co-promotor: Ysebaert Dirk

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

In voorliggend project willen we de haalbaarheid van tolerogene dendritische cellen en regulerende T-cellen om antigenspecifieke immuunresponsen te onderdrukken preklinisch onderzoeken. Beter inzicht in hun interacties, alsook in de werkingsmechanismen met betrekking tot inductie van T-celtolerantie, zal de basis leggen voor de ontwikkeling van nieuwe behandelingsmethoden voor immuungemedieerde aandoeningen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Cools Nathalie

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Baarmoederhalskanker is de derde meest voorkomende kanker bij vrouwen op wereldvlak. Ondanks de vooruitgang in de huidige therapieën, brengen deze behandelingen toch nog steeds verschillende nadelen met zich mee. Enerzijds is het onmogelijk om met een chirurgische ingreep alle reeds opgetreden micrometastasen te verwijderen, anderzijds oefenen radio- en chemotherapie niet uitsluitend hun effect uit op het tumorweefsel, maar zijn zij ook toxisch voor normale weefsels en onderdrukken het immuunsysteem. Daarom richten recente onderzoeken zich op nieuwe en meer efficiënte therapieën. Zo is momenteel bijvoorbeeld het opladen van dendritische cellen met tumorantigenen om op deze manier anti-tumorimmuniteit te induceren 'hot topic' in de experimentele immunotherapie. Het principe van immunotherapie is zeer specifiek het immuunsysteem te stimuleren om alzo een tumorspecifieke immuunrespons te genereren. Baarmoederhalskanker wordt sterk geassocieerd met infectie met het humane papillomavirus (HPV). Ondanks het feit dat er meer dan 20 oncogene HPV genotypes gekend zijn, zijn HPV type 16 en 18 het meest prevalent in baarmoederhalskanker. Het principe van een therapeutisch vaccin zal er dan ook in bestaan om HPV gerelateerde antigenen, zoals de E6 en E7 virale proteïnen, aan te bieden aan professionele antigenpresenterende cellen (APC), voornamelijk de dendritische cellen (DC), om een sterke T-celrespons te induceren. De aard waarin de HPV antigenen aangeboden worden aan de DC, bepaald voor een groot deel het type en de sterkte van de resulterende T-celrespons. De uitdaging op dit moment ligt erin om na te gaan welke de meest aangewezen manier is om DC te gebruiken in immunotherapeutische protocols. De generatie van een optimale cellulaire anti-tumorrespons houdt de activatie van tumorspecifieke CD8+ cytotoxische T-cellen in. Meer en meer studies benadrukken echter ook de belangrijke rol van CD4+ T-helpercellen in de regulatie van de immuunrespons. In dit project zullen we ons dan ook richten op de generatie van zowel een sterke HPV-specifieke CD4-positieve immuunrespons alsook een CD8-positieve immuunrespons. Om deze reden zullen we overgaan op de constructie van cDNA constructen voor de in vitro transcriptie van HPV 16 E6 en E7 mRNA, indien noodzakelijk in combinatie met MHC klasse II signaalsequenties (bijvoorbeeld LAMP-1). De functionaliteit van het gegenereerde mRNA zal getest worden na transfectie van dendritische cellen met dit mRNA. Proteïne-expressie zal aangetoond worden met behulp van Western blot, terwijl de MHC klasse I en/of II presentatie zal aangetoond worden met peptidenspecifieke CD8+ of CD4+ T-celklonen. We zullen eveneens starten met de ontwikkeling van een in vitro T-celactivatie protocol voor de generatie van HPV 16 E6 en E7 specifieke T-cellen met behulp van peptidengepulste DC. Daarenboven zal eveneens gestart worden met een ex vivo studie. We zullen bepalen of er in vitro een autologe immuunrespons kan opgewekt worden tegen tumorcellen van de patiënt. Hiervoor zullen we uit het perifere bloed van baarmoederhalskankerpatiënten DC genereren en deze cellen modificeren met mRNA dat codeert voor de vermelde HPV-antigenen. Na de in vitro activatie van autologe T-cellen, zullen we bepalen of er ook daadwerkelijk voldoende reactiviteit is tegen autologe tumorcellen van de patiënt. Het ultieme doel van deze experimenten is de ontwikkeling van een efficiënte strategie die gehanteerd kan worden in een klinisch model.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Berneman Zwi
• Mandaathouder: Cools Nathalie

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Baarmoederhalskanker is de derde meest voorkomende kanker bij vrouwen op wereldvlak. Ondanks de vooruitgang in de huidige therapieën, brengen deze behandelingen toch nog steeds verschillende nadelen met zich mee. Enerzijds is het onmogelijk om met een chirurgische ingreep alle reeds opgetreden micrometastasen te verwijderen, anderzijds oefenen radio- en chemotherapie niet uitsluitend hun effect uit op het tumorweefsel, maar zijn zij ook toxisch voor normale weefsels en onderdrukken het immuunsysteem. Daarom richten recente onderzoeken zich op nieuwe en meer efficiënte therapieën. Zo is momenteel bijvoorbeeld het opladen van dendritische cellen met tumorantigenen om op deze manier anti-tumorimmuniteit te induceren 'hot topic' in de experimentele immunotherapie. Het principe van immunotherapie is zeer specifiek het immuunsysteem te stimuleren om alzo een tumorspecifieke immuunrespons te genereren. Baarmoederhalskanker wordt sterk geassocieerd met infectie met het humane papillomavirus (HPV). Ondanks het feit dat er meer dan 20 oncogene HPV genotypes gekend zijn, zijn HPV type 16 en 18 het meest prevalent in baarmoederhalskanker. Het principe van een therapeutisch vaccin zal er dan ook in bestaan om HPV gerelateerde antigenen, zoals de E6 en E7 virale proteïnen, aan te bieden aan professionele antigenpresenterende cellen (APC), voornamelijk de dendritische cellen (DC), om een sterke T-celrespons te induceren. De aard waarin de HPV antigenen aangeboden worden aan de DC, bepaald voor een groot deel het type en de sterkte van de resulterende T-celrespons. De uitdaging op dit moment ligt erin om na te gaan welke de meest aangewezen manier is om DC te gebruiken in immunotherapeutische protocols. De generatie van een optimale cellulaire anti-tumorrespons houdt de activatie van tumorspecifieke CD8+ cytotoxische T-cellen in. Meer en meer studies benadrukken echter ook de belangrijke rol van CD4+ T-helpercellen in de regulatie van de immuunrespons. In dit project zullen we ons dan ook richten op de generatie van zowel een sterke HPV-specifieke CD4-positieve immuunrespons alsook een CD8-positieve immuunrespons. Om deze reden zullen we overgaan op de constructie van cDNA constructen voor de in vitro transcriptie van HPV 16 E6 en E7 mRNA, indien noodzakelijk in combinatie met MHC klasse II signaalsequenties (bijvoorbeeld LAMP-1). De functionaliteit van het gegenereerde mRNA zal getest worden na transfectie van dendritische cellen met dit mRNA. Proteïne-expressie zal aangetoond worden met behulp van Western blot, terwijl de MHC klasse I en/of II presentatie zal aangetoond worden met peptidenspecifieke CD8+ of CD4+ T-celklonen. We zullen eveneens starten met de ontwikkeling van een in vitro T-celactivatie protocol voor de generatie van HPV 16 E6 en E7 specifieke T-cellen met behulp van peptidengepulste DC. Daarenboven zal eveneens gestart worden met een ex vivo studie. We zullen bepalen of er in vitro een autologe immuunrespons kan opgewekt worden tegen tumorcellen van de patiënt. Hiervoor zullen we uit het perifere bloed van baarmoederhalskankerpatiënten DC genereren en deze cellen modificeren met mRNA dat codeert voor de vermelde HPV-antigenen. Na de in vitro activatie van autologe T-cellen, zullen we bepalen of er ook daadwerkelijk voldoende reactiviteit is tegen autologe tumorcellen van de patiënt. Het ultieme doel van deze experimenten is de ontwikkeling van een efficiënte strategie die gehanteerd kan worden in een klinisch model.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Berneman Zwi
• Mandaathouder: Cools Nathalie

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject