Abstract
DPP9 is een cytosol protease dat verwant is aan, onder andere, diabetes doelwit DPP4 en aan DPP8. Vooral DPP8 is zeer homoloog aan DPP9 en beide enzymen komen meestal tegelijkertijd voor in cellen. Recent onderzoek toont dat DPP9 een NLRP1-inflammasoom inhibitor is en, zeer relevant, inflammatoire celdood induceert in de meeste Acute Myeloïde Leukemie (AML) cellijnen. Dit effect is ook aanwezig in muismodellen van AML, wat aantoont dat DPP9-inhibitie een innovatieve strategie kan zijn voor de behandeling van AML en verwante maligniteiten. Tot op heden echter werden enkel niet-selectieve DPP8/9 remmers gerapporteerd en deze verbindingen hebben gekende toxiciteit en stabiliteitsproblemen. Hierdoor wordt hun toepassing beperkt tot preklinische settings. Recente, preliminaire data van de onderzoeksgroepen die deze doctorandus zullen begeleiden, tonen dat specifieke structurele modificaties van de klinisch gebruikte DPP4-remmer vildagliptine nieuwe verbindingen oplevert met ongeziene DPP9 selectiviteit. Deze molecules zullen gebruikt worden als basis voor nieuwe remmers met verder gemaximaliseerde DPP9 selectiviteit. Voor alle molecules zal de DPP9 affiniteit/selectiviteit bepaald worden. De beste remmers zullen verder onderzocht worden in cellen en voor de meest veelbelovende molecule zal de farmacokinetiek in muizen bepaald worden. Dezelfde meest veelbelovende remmer zal ook gebruikt worden als structurele basis voor selectieve activiteitsgebaseerde biomerkerprobes van DPP9.
Onderzoeker(s)
Onderzoeksgroep(en)
Project type(s)