Onderzoek Noortje Zonnekein

Abstract

Ontwikkelings- en epileptische encefalopathie (DEE) veroorzaakt door pathogene varianten in het KCNQ2-gen is een ernstige neurologische aandoening die wordt gekenmerkt door epileptische aanvallen en ontwikkelingsachterstand. Hoewel de epilepsie bij veel KCNQ2 DEE-patiënten behandeld kan worden met anti-epileptica, bestaat er geen therapie voor de ernstige ontwikkelingsachterstand. Bijgevolg hebben deze kinderen de rest van hun leven intensieve zorgen nodig. Gezien de trage snelheid en hoge kost voor geneesmiddelenontwikkeling, zijn de vooruitzichten om op korte termijn veilige en effectieve behandelingen te bieden voor KCNQ2-DEE patiënten laag. In dit project zal ik state-of-the-art technologie van hersenorganoïden combineren met transcriptoomdata en innovatieve elektrofysiologische read-outs om een drug screening platform te ontwikkelen om gekende en FDA-goedgekeurde medicijnen te identificeren als potentiële therapieën voor KCNQ2-DEE. Deze strategie zal leiden tot nieuwe inzichten in de onderliggende moleculaire pathologie van KCNQ2-DEE samen met het potentieel om nieuwe kandidaat-geneesmiddelen voor deze aandoeningen te identificeren. Als dit platform succesvol blijkt, kan het worden toegepast op andere soorten neurologische ontwikkelingsstoornissen voor de identificatie van geneesmiddelen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Weckhuysen Sarah
• Co-promotor: Ellender Tommas
• Mandaathouder: Zonnekein Noortje

Onderzoeksgroep(en)

• VIB CMN - Toegepaste en Translationele Neurogenomica

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Kv7.2 en Kv7.3 subeenheden, gecodeerd door KCNQ2 en KCNQ3, vormen homo- of hetero-tetramere spanningsgevoelige kaliumkanalen (Kv7-kanalen). Kv7-kanalen in neuronen produceren een goed gekarakteriseerde M-stroom die een kritische regulator is van neuronale exciteerbaarheid door repetitief vuren te dempen. Gain-of-function (GoF) varianten in KCNQ2 en KCNQ3 leiden tot ernstige neurologische ontwikkelingsstoornissen in een vroeg stadium (KCNQ2- en KCNQ3-GoF-Encefalopathie). Autisme spectrum stoornis (ASD) is echter een veel prominenter kenmerk bij KCNQ3-GoF-Encefalopathie. Dit suggereert dat Kv7.3 een unieke functie heeft tijdens de neurologische ontwikkeling. Databases met RNA-sequencing hebben aangetoond dat KCNQ3 het enige KCNQ-gen is dat in hoge mate tot expressie komt in microglia in de menselijke hersenen. Gezien het opkomende bewijs dat microglia disfunctie betrokken is bij de ontwikkeling van verstandelijke beperking en autisme, veronderstellen wij dat KCNQ3-GoF varianten de microglia functie beïnvloeden, wat bijdraagt tot het reeds disfunctionele neuronale netwerk. In dit project zal ik een menselijk tripartiet neuronaal-microglia model bouwen (excitatoire neuronen, inhibitoire neuronen en microglia) afgeleid van geïnduceerde pluripotente stamcellen die drager zijn van KCNQ-GoF varianten, alsook controle lijnen. Met dit model zal ik (i) de functie van Kv7.3 in microglia onderzoeken en (ii) de bijdrage van elk celtype aan KCNQ3-GoF-Encephalopthie ontrafelen. Bovendien zal dit model gebruikt worden als een screening platform om een proof-of-concept studie uit te voeren voor RNA-interferentie met behulp van antisense oligonucleotiden als een gerichte behandelingsstrategie voor KCNQ3-GoF-Encephalopathie. Bij succes kan deze aanpak worden uitgebreid tot andere soorten neurologische ontwikkelingsstoornissen en geneesmiddelenonderzoek.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Weckhuysen Sarah
• Co-promotor: Ellender Tommas
• Mandaathouder: Zonnekein Noortje

Onderzoeksgroep(en)

• VIB CMN - Toegepaste en Translationele Neurogenomica

Project type(s)

• Onderzoeksproject