Onderzoek Patrick Pauwels

Abstract

Op RNA-gebaseerde geneesmiddelen hebben de voorbije vijf jaar een ware revolutie doorgemaakt. Zo zijn er bijvoorbeeld enkele RNA-medicaties goedgekeurd met ongeziene resultaten voor de behandeling van verschillende genetische aandoeningen zoals spinale spieratrofie. Een andere grote doorbraak werd uiteraard gezien tijdens de wereldwijde COVID-19 pandemie waarbij op RNA-gebaseerde therapieën, namelijk de mRNA vaccins, het leven hebben gered van miljoenen mensen. Helaas zijn deze RNA-therapieën nog niet doorgebroken in het domein van de oncologie, vandaar dat dit project focust op het ontwikkelen van RNA-therapieën voor de behandeling van kanker. Naast de revolutie op het gebied van op RNA-gebaseerde medicatie, hebben de immuuncheckpoint inhibitoren het veld van de kanker geneeskunde prachtig vooruit gestuwd, al is het belangrijk om hier op te merken dat slechts een beperkt deel van de patiënten hiermee kan geholpen worden. Meer specifiek ziet men dat er voor ongeveer 60% van de acht miljoen nieuwe kankerpatiënten – en deze groep omvat nagenoeg elk kind met een solide tumor – die jaarlijks gediagnosticeerd worden in Europa geen EMA- of FDA-goedgekeurde immuuntherapie voor handen is waardoor deze patiënten vaak in de kou blijven staan. Als antwoord op deze hoge medische nood zal het CanceRNA project op deze twee voorgaande doorbraken voortbouwen en RNA-therapieën gebruiken om de belangrijkste struikelblokken die in de weg staan van succesvolle immuuntherapie voor deze patiënten te omzeilen. Twee hoofddoelstellingen zijn vooropgesteld om dit te bereiken: enerzijds willen we gebruik maken van de modulatie van RNA-processing in de tumor en zijn micro-omgeving om deze toegankelijker en vatbaarder te maken immuuntherapie. Anderzijds willen we de immuunrespons versterken door de immuuncellen opnieuw op de tumor te richten te moduleren en door op die manier ook gepersonaliseerde mRNA vaccins te ontwikkelen. Dit project focust zich op twee kankertypes, i.e. acute myeloïde leukemie en uveaal melanoom. De gezamenlijke kennis van ons consortium dat bestaat uit RNA-wetenschappers, clinici en biotech-farma experten in RNA-processing, RNA-therapie ontwikkeling en aflevering, bio-informatica en immuno-oncologie zorgen samen voor een unieke kans om de nieuwe RNA-technologieën succesvol aan te wenden voor kankerbehandelingen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Smits Evelien
• Co-promotor: De Waele Jorrit
• Co-promotor: Lion Eva
• Co-promotor: Pauwels Patrick
• Co-promotor: Van Audenaerde Jonas

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project website

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Pancreas ductaal adenocarcinoom (PDAC) is wereldwijd de op twee na dodelijkste kanker met toenemende incidentie. De 5-jaarsoverleving van 7% is nauwelijks veranderd in 50 jaar en is de slechtste van alle kankertypes. Aangenomen wordt dat de immuunsuppressieve micro-omgeving van de tumor de belangrijkste verstorende factor is, die leidt tot het falen van de huidige therapieën. Tegemoetkomend aan de hoge medische behoefte zullen we een nieuwe therapie voor PDAC ontwikkelen die bestaat uit gepersonaliseerde en gemodificeerde chimere antigeenreceptor (CAR) natuurlijke killer (NK)-celtherapie, gecombineerd met een immuunactiverend agens. Meer specifiek zullen we eerst met behulp van de revolutionaire CRISPR-Cas9 technologie NK-cellen verbeteren door deze ongevoelig te maken voor immuunsuppressie in de tumor micro-omgeving. Deze verbeterde NK-cellen zullen vervolgens gemodificeerd worden met verschillende CAR-constructen, opdat ze heel gericht zowel de kankercellen als de tumor micro-omgeving aanvallen. Om deze celtherapie extra kracht te geven, zullen we deze combineren met een immuunstimulerend agens. Dit heeft niet alleen het potentieel om het immuunsysteem te activeren maar kan ook zorgen voor aantrekking van de CAR NK-cellen in de tumor om de effecten van deze therapie significant te verhogen. Mede gestoeld op onze preliminaire data zijn we er dan ook van overtuigd dat dit project het potentieel heeft om de cruciale struikelblokken te overwinnen ter verbetering van pancreaskankertherapie.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Smits Evelien
• Co-promotor: Pauwels Patrick

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Hoofd-halskanker is de zesde meest voorkomende kanker wereldwijd, met ongeveer 600 000 nieuwe patiënten per jaar. In vergelijking met andere Europese landen komt hoofd-halskanker in België zeer frequent voor. In 2016 werden 2 694 patiënten in België gediagnosticeerd met hoofd-halskanker. Tegen 2025 wordt verwacht dat dit aantal zal stijgen tot meer dan 3 000 nieuwe patiënten per jaar. Hoofd-halskankers zijn vaak het gevolg van overmatig gebruik van alcohol en tabak. Sinds enkele jaren zien we echter ook een toename van HPV, het humaan papillomavirus dat eveneens de oorzaak is van baarmoederhalskanker, als oorzaak van mond- en keeltumoren. Helaas blijft hoofd-halskanker een moeilijk te behandelen ziekte. Ondanks de vooruitgangen die gemaakt werden in de reguliere behandelingsmodaliteiten, bedraagt de 5-jaaroverleving in België voor mannen en vrouwen slechts respectievelijk 50% en 58%. In een vroegtijdig stadium is de kans op genezing tamelijk groot en worden de patiënten geopereerd of bestraald. Deze behandelingen hebben echter vaak een grote impact op de levenskwaliteit van de patiënten. Voor patiënten die ook uitzaaiingen ontwikkelden zijn de behandelingsopties echter beperkt, waarbij de behandeling met cetuximab (een monoklonaal antilichaam dat bindt aan de epidermale groeifactor receptor, EGFR) en chemotherapie, slechts tot een gemiddelde overleving van ongeveer 10 maanden leidt. Momenteel is er een grote verandering aan de gang voor de behandeling van hoofd-halskanker. In juni 2019 werd de immuuncheckpoint-remmer pembrolizumab, gericht tegen de immuuncheckpoint PD-1, goedgekeurd door de Amerikaanse "Food and Drug Administration" (FDA) agentschap voor de eerstelijnsbehandeling van patiënten met terugkomende of uitgezaaide hoofd-halskanker. Pembrolizumab zorgt namelijk voor een verbetering in de overleving van hoofd-halskankerpatiënten maar dit blijft beperkt tot een gemiddelde overleving van 13 maanden. Bovendien blijft het percentage hoofd-halskankerpatiënten die een respons vertonen op deze therapie te laag. Hierdoor blijft behandeling met cetuximab nog steeds belangrijk voor deze groep van patiënten die geen voordeel hebben bij de behandeling met pembrolizumab. Innovatieve, weldoordachte behandelingsstrategieën zijn dus van cruciaal belang om de overlevingskansen van patiënten met hoofd-halskanker te verbeteren alsook om de zware bijwerkingen te beperken. Wij zijn ervan overtuigd dat gepersonaliseerde geneeskunde, waarbij behandeld wordt met een combinatie van doelgerichte therapieën en immuuncheckpoint-remmers, kan bijdragen tot de hoognodige vooruitgang in de behandeling van hoofd-halskanker. Het doel van dit project is om een nieuwe en veelbelovende combinatie uit te werken waarbij twee doelgerichte therapieën, waaronder cetuximab, gecombineerd zullen worden met een immuuncheckpoint-remmer. Aangezien werd aangetoond dat HPV-positieve patiënten een biologisch aparte groep vormen, zullen we hierbij aandacht besteden aan het al dan niet voorkomen van HPV. Het voorgestelde onderzoek omvat preklinisch onderzoek waarbij we gebruik maken van organoïden. Deze organoïden zijn 3-dimensionale tumor-achtige structuren die in een laboratorium gekweekt kunnen worden uit tumorweefsel afkomstig van de kankerpatiënt. Ze vertonen dezelfde eigenschappen als de oorspronkelijk tumor van de patiënt. Deze organoïden kunnen gebruikt worden om nieuwe behandelingsstrategieën te testen. Belangrijk hierbij is dat voorgaand onderzoek heeft aangetoond dat deze organoïden kunnen gebruikt worden om de respons van kankerpatiënten op verschillende therapieën in het ziekenhuis te kunnen voorspellen. Deze organoïden kunnen dus beschouwd worden als een 'patiënt in het laboratorium'.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Lardon Filip
• Co-promotor: Pauwels Patrick
• Co-promotor: Peeters Marc
• Co-promotor: Prenen Hans
• Co-promotor: Smits Evelien
• Co-promotor: Wouters An

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

De onderzoeksactiviteiten van het consortium IPPON (Integrated Personalized & Precision Oncology Network) leveren een belangrijke bijdrage aan geïntegreerde gepersonaliseerde kankergeneeskunde, met de nadruk op 1) het ontwikkelen van nieuwe en effectievere therapeutische strategieën; 2) een verbeterde detectie en een groter inzicht in mechanismen van therapeutische resistentie; en 3) het identificeren en valideren van biomerkers voor vroege opsporing en gepersonaliseerde therapie, in verschillende kankertypes met een hoge nood aan verbeterde therapeutische resultaten. Ons doel is om op deze manier op het juiste moment de juiste behandeling aan de juiste kankerpatiënt te geven. Nieuwe en internationaal belangrijke strategieën tegen kanker die we onderzoeken, omvatten - maar zijn niet beperkt tot - locoregionale perfusie, doelgerichte therapie, immunotherapie, koude atmosferische plasmatherapie en nieuwe combinatietherapieën. We zijn ervan overtuigd dat de interdisciplinaire samenwerking tussen basis-, translationele en klinische onderzoekers, gekatalyseerd via dit consortium, ons in staat zal stellen om brandende onderzoeksvragen en klinische onvervulde behoeften aan te pakken om zo het domein van gepersonaliseerde kankergeneeskunde vooruit te stuwen. De leden van ons consortium brengen ongeëvenaarde toegang tot biobankpatiëntsamples en tot een specifieke klinische fase I/II oncologische studie-unit samen met een unieke en complementaire reeks methoden en vaardigheden die het hele spectrum omvatten van moleculaire technieken, 2D en 3D cellulaire testen (in vitro en ex vivo), dierstudies met kleine en grote dieren en klinische studies. IPPON verenigt experts met een excellente track record op het gebied van fundamenteel, translationeel en klinisch kankeronderzoek naar nieuwe chirurgische technieken, doelgerichte therapie, immunotherapie, (epi)genomics, (epi)transcriptomics, proteomics, imaging, vloeibare biopsieën, pathologie en klinische studies.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Peeters Marc
• Co-promotor: Dewilde Sylvia
• Co-promotor: Hendriks Jeroen
• Co-promotor: Lardon Filip
• Co-promotor: Pauwels Patrick
• Co-promotor: Smits Evelien
• Co-promotor: Van Dam Peter
• Co-promotor: Vanden Berghe Wim
• Co-promotor: Van den Wyngaert Tim

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Geïnspireerd door de missie van de EU commissie zet dit project zich in om een grote maatschappelijke uitdaging aan te gaan, namelijk kankerbestrijding. De EU heeft een opvallend doel gesteld voor 2030: meer dan 3 miljoen levens gered, langer en beter leven, een beter begrip van kanker verkrijgen, voorkomen wat te voorkomen is, diagnose en behandeling optimaliseren, de kwaliteit van leven van alle kanker patiënten ondersteunen, en zorgen voor een toegang tot het bovenstaande in heel Europa. Dit project draagt bij tot een (vroege) diagnose en opvolging van de ziekte. Er worden steeds meer biomerkers ontdekt en gevalideerd voor kanker en de nauwkeurige bepaling ervan staat hoog op de prioriteitenlijst, waardoor analytische apparaten nodig zijn die een snelle en accurate analyse met hoge gevoeligheid mogelijk maken. Elektrochemische biochips zijn een handig instrument voor diagnostische systemen vanwege hun inherente hoge gevoeligheid en kosten- en tijdsefficientië. We stellen het gecombineerd gebruik van elektrochemische detectie voor met een door licht geactiveerde technologie voor de specifieke en selectieve foto-elektrochemische detectie van lage concentraties van kankerbiomerkers (e.g. KRAS mutaties), waardoor ook een panel van kankerbiomerkers kan worden opgespoord. Detectie en kwantificatie van de biomerkers zullen worden uitgevoerd in en vloeibare biopsieën, om de vertaalslag van labo-omgeving naar een apparaat voor dokters en zelfs patiënten te garanderen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Wael Karolien
• Co-promotor: Pauwels Patrick
• Co-promotor: Peeters Marc
• Co-promotor: Van Camp Guy

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

In het algemeen, wanneer een patiënt wordt gediagnosticeerd met invasieve borstkanker de versterking status van het HER2-gen wordt geëvalueerd door immunohistochemie (IHC) en / of fluorescerende in situ hybridisatie (FISH) op de primaire tumor. Internationale literatuur toont aan dat in 7-20% van de gevallen HER2 heterogeniteit plaatsvindt, vooral tussen de primaire tumor en botmetastase. Bovendien kan heterogeniteit in de tijd optreden als gevolg van de behandelingselectie. Hoewel rapporten hebben aangetoond dat heterogeniteit van de HER2-status op verschillende locaties optreedt, worden slechts zelden nieuwe biopsieën geanalyseerd om de HER2-status opnieuw te evalueren. Door vloeibare biopsie kunnen we dit probleem oplossen, omdat vloeibare biopten na verloop van tijd (meer) gemakkelijk kunnen worden herhaald en celvrije tumor-DNA (ctDNA) uit de hele tumormassa kunnen bevatten. Vandaar dat dit onderzoek kan leiden tot een meer gedetailleerde analyse van de aanwezigheid van heterogeniteit van HER2 versterking in deze patiëntengroep. Met dit project zijn we van plan om een test te ontwikkelen die HER2-versterking nauwkeurig kan detecteren in een vloeibare biopsie van borstkankerpatiënten. Verder zullen we HER2 heterogeniteit onderzoeken bij borstkankerpatiënten die vooruitgang boeken bij de eerstelijnsbehandeling (zoals hormoontherapie). Door analyse van een vloeibare biopsie bij progressie naar eerstelijnstherapie bij patiënten zonder HER2-versterking (bij diagnose op primaire weefselbiopsie), verwachten we de patiëntengroep te identificeren waarin de HER2-versterkingsstatus is veranderd (aanzienlijk) en kan profiteren van anti-HER2-therapie. Het innovatieve aspect van dit project is dat we HER2-versterking (door ddPCR) in zowel het bloed als de urine tegelijkertijd evalueren. Terwijl bloedafname minimaal invasief is, is urinebemonstering niet-invasief en kan deze na verloop van tijd gemakkelijk worden herhaald. We zullen de HER2-versterkingsgegevens combineren met de resultaten van een methylatietest (ddPCR) of de resultaten van andere frequent voorkomende genafwijkingen (AVENIO ctDNA) om te weten of er voldoende tumor-DNA aanwezig is in de circulatie/urine voor betrouwbare analyse. Momenteel ontbreekt kennis over de aanwezigheid van ctDNA in de cfDNA-fractie in veel vloeibare biopsiestudies. Zolang we geen idee hebben van de aanwezigheid van ctDNA in ons monster, kunnen we een negatief resultaat niet onderscheiden van een niet-informatief resultaat vanwege een laag ctDNA-gehalte door vloeibare biopsie. Het algemene doel van dit project is het evalueren van de discrepanties van HER2 versterkingsstatus tussen primaire tumor en gemetastasatiede laesies die zich ontwikkelen tijdens de therapie. Om deze doelstelling te bereiken zullen we de volgende doelstellingen nastreven: - Ontwikkelen en evalueren van een test om HER2-versterking in het bloed en de urine te meten door ddPCR. - Ontwikkelen en evalueren van een methylatietest om de hoeveelheid cfDNA afgeleid van tumorcellen in het bloed en urine door ddPCR te schatten. - Evalueer een NGS-test waarbij meerdere borstspecifieke genafwijkingen in de cfDNA uit bloed worden gedetecteerd (AVENIO ctDNA-test). - Evalueer HER2-versterking bij patiënten zonder vispositief HER2-status van de primaire tumor die tijdens de therapie meerdere orgaanmetastase ontwikkelen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Pauwels Patrick

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Tegenwoordig worden de meeste kankers gediagnosticeerd via voelbare laesies, beeldvormingstechnieken of klinische symptomen. Deze diagnose wordt bevestigd via een histopathologisch onderzoek van een kernbiopsie van de primaire laesie. Een biopsie is echter zeer invasief, tamelijk moeilijk te verkrijgen en veroorzaakt veel ongemak voor de patiënt. Omdat weefsel (re)biopsie vaak een probleem is, is het gebruik van vloeibare biopten de afgelopen jaren enorm populair geworden. Hoewel de detectie van diagnostische, prognostische en voorspellende biomerkers over het algemeen wordt uitgevoerd op weefselstalen, is detectie op vloeibare biopten veelbelovend. Momenteel is de analyse van vloeibare biopsie voornamelijk gericht op plasmatesten. In vergelijking met weefselonderzoek is bloedonderzoek minimaal invasief. Hoewel een bloedstaal als minimaal invasief wordt beschouwd, is een bekwame verzorger nodig om bloed van patiënten af te nemen. Bovendien staat de gezondheidstoestand van de patiënt mogelijk geen extra bloedafname toe. Het verkrijgen van urine is daarentegen niet-invasief, hangt niet af van de gezondheidstoestand van de patiënt, is zonder beperking van volume of frequentie van afname en kan thuis of bij de arts worden uitgevoerd. Er is een enorme verscheidenheid aan biomerkers in vloeibare biopten, waaronder circulerende tumorcellen (CTC's), cel vrije nucleïnezuren (cfNA), exosomen en eiwitten die veelbelovend zijn voor niet-invasieve testen. Afhankelijk van het type molecuul worden verschillende "omic"-technologieën (d.w.z. genomics, transcriptomics, proteomics en metabolomics) gebruikt om ze te detecteren. Om het potentieel van urine als vloeibare biopsie echt te benutten, is onderzoek naar optimale collectiemethoden en opslagomstandigheden voor de detectie van biomerkers nodig. Colli-Pee® werd ontwikkeld door Novosanis en laat toe om urine op een gestandaardiseerde en volumetrische manier te collecteren. Als de collectiemethoden en opslagomstandigheden gestandaardiseerd kunnen worden, kan geel het nieuwe rood worden en kan urine bloed vervangen of eraan gelijk gesteld worden op gebied van kankerdetectie.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Pauwels Patrick
• Co-promotor: Zwaenepoel Karen
• Mandaathouder: Jordaens Stephanie

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Longkanker is een heterogene ziekte met slechte prognose en hoge incidentie. Ondanks vooruitgang in behandeling, kost longkanker in Europa jaarlijks meer dan 1000 levens. Gerichte therapie in nietkleincellige longkanker (NSCLC) betekende een revolutie, geïllustreerd door ALK+ NSCLC, met een mediaan overleving van 7 jaar, in tegenstelling tot de algemene 5 jaar overleving van <20%. Vermits deze therapie de tumor niet doodt, blijven afwijkende cellen aanwezig. Na ontwikkeling van resistentie and progressie, worden nieuwe-generatie drugs ingezet, specifiek voor het resistentiemechanisme. Voor ROS1-fusies, een relatief recent beschreven oorzaak van 1-2% van NSCLC, is vandaag slechts één gericht medicijn goedgekeurd. Hierdoor vallen patiënten na progressie terug op chemotherapie, off-label gebruik of klinische studies. Het kleine aantal patiënten impliceert dat therapiekeuze hier gebaseerd is op enkele casussen en in vitro experimenten in niethumane celmodellen. We willen in dit project moderne genoom-manipulatie koppelen met computationele voorspellingen van drug/doelwit interacties en patiënt-gedreven inspanningen om biologisch relevante celmodellen te genereren. We brengen hiervoor bekende en voorspelde resistentiemutaties in in cellijnen ontwikkeld uit biopsie materiaal. Combinatie van experimentele en computationele analyse van ROS1 inhiberende drugs in deze cellen resulteert in een objectief model, ter ondersteuning van klinische beslissingen na progressie in ROS1+ NSCLC.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Camp Guy
• Co-promotor: Pauwels Patrick
• Co-promotor: Vandeweyer Geert

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Longvlieskanker of asbestkanker is een dodelijke kanker die meestal veroorzaakt wordt door blootstelling aan asbest. In België zijn er ongeveer 300 nieuwe patiënten per jaar. Hoewel het gebruik van asbest in ons land verboden is sinds de jaren '90, verwachten we een stijgend aantal patiënten door de lange tijd tussen de blootstelling aan asbest en het ontwikkelen van asbestkanker. De levensverwachting van deze patiënten is slecht: gemiddeld overlijdt de patiënt 9 à 12 maanden na diagnose. Momenteel wordt chemotherapie gebruikt als standaardbehandeling, een zware therapie waarmee de overlevingskansen slechts enkele maanden toenemen. Gezien de slechte levensverwachting en het toenemend aantal patiënten, is er dus dringend nood aan een nieuwe, verbeterde behandeling. In dit project onderzoeken we een nieuwe combinatietherapie die bestaat uit 3 componenten: (1) een immuuntherapie die de immuunrespons tegen kankercellen zal aanwakkeren, (2) een doelgerichte therapie die de aanvoer van zuurstof en voedingsstoffen naar de kankercellen zal verhinderen om zo tumorgroei te voorkomen en (3) beweging, wat ervoor kan zorgen dat kankercellen gevoeliger worden voor therapie. We zijn ervan overtuigd dat de combinatie van deze behandelingen elkaars werking zal versterken

Onderzoeker(s)

• Promotor: Smits Evelien
• Co-promotor: Lardon Filip
• Co-promotor: Pauwels Patrick
• Co-promotor: van Meerbeeck Jan

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Het eerste doel van deze studie om de efficiëntie van drie circulerend cel-vrij DNA- (cfDNA) stabiliserende bloed collectietubes te onderzoeken, zowel op kamertemperatuur als op lagere temperaturen. De opzet van deze studie is gelijkaardig aan onze studie waarin we centrifugatieprotocols met elkaar vergeleken hebben. Bloedstalen van KRAS-gemuteerde kankerpatiënten zullen verzameld worden in deze drie bloed collectietubes. Verder zal er ook nog een bloedstaal in een standaard EDTA-tube afgenomen worden, dat als gouden standaard gebruikt zal worden. We gaan de digital droplet PCR (ddPCR) techniek toepassen, gezien dit een zeer gevoelige techniek is die ontwikkeld is om laag abundante genetische aberraties op te sporen. Op deze manier kunnen we de absolute hoeveelheid KRAS-gemuteerd ctDNA alsook de allel frequentie (AF) gaan bepalen. Voorts zullen we ook fragmentanalyze uitvoeren aan de hand van quantitatieve, real-time PCR (qPCR) om de cfDNA kwaliteit na te gaan. Op basis van deze resultaten zullen we kunnen bepalen wat de meest optimale cfDNA-stabiliserende bloed collectietube is. Dit zal bijdragen aan onze geoptimaliseerde procedure voor vloeibare biopsie ter implementatie in klinische routine. Het tweede doel is om zowel cfDNA als cfRNA uit eenzelfde plasmastaal te analyseren. Bloedstalen van 19 pancreaskankerpatiënten worden zowel voor als na operatie verzameld. Ook hier zullen we cfDNA analyseren met behulp van KRAS ddPCR. Het cfRNA zal gesequenced worden door Biogazelle (een bedrijf gespecialiseerd in RNA-onderzoek). Zij zullen differentiële genexpressie (verschillen in individuele genen) en gen-set aanrijkingsanalyse (verschillen tussen groepen van gerelateerde genen) uitvoeren. We zullen deze resultaten verder analyseren in verhouding met reeds beschreven genalteraties in samenwerking met het department pathologie (UZA). Uitgebreide statistische analyse zal uitgevoerd worden om de invloed van deze resultaten en de KRAS mutatiestatus te linken aan het succes van de operatie en de overleving van deze patiënten. Op basis van deze resultaten zullen nieuwe onderzoekslijnen met betrekking tot diagnose en opvolging van pancreaskankerpatiënten opgesteld worden. Voorts verwachten we ook nieuwe inzichten in simultane cfDNA en cfRNA analyse.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Pauwels Patrick

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Hoofd-halskanker is de zesde meest voorkomende kanker wereldwijd, met ongeveer 600 000 nieuwe patiënten per jaar. In vergelijking met andere Europese landen komt hoofd-halskanker in België zeer frequent voor. In ons land is het bij mannen de vierde meest voorkomende kanker, met 2 068 nieuw gediagnosticeerde patiënten in 2013. Tegen 2025 wordt verwacht dat dit aantal zal stijgen tot meer dan 3 000 nieuwe patiënten per jaar. Hoofd-halskankers zijn vaak het gevolg van overmatig gebruik van alcohol en tabak. Sinds enkele jaren zien we echter ook een toename van HPV, het humaan papillomavirus dat eveneens de oorzaak is van baarmoederhalskanker, als oorzaak van mond- en keeltumoren. Helaas blijft hoofd-halskanker een moeilijk te behandelen ziekte. Ondanks de vooruitgangen die gemaakt werden in de reguliere behandelingsmodaliteiten, bedraagt de 5-jaaroverleving in België voor mannen en vrouwen slechts respectievelijk 51% en 58%. In een vroegtijdig stadium is de kans op genezing tamelijk groot en worden de patiënten geopereerd of bestraald. Voor patiënten die ook uitzaaiingen ontwikkelden zijn de behandelingsopties echter beperkt, waarbij de huidige eerstelijnsbehandeling slechts tot een gemiddelde overleving van ongeveer 10 maanden leidt. Bovendien worden de huidige behandelingen vaak beperkt door hun ernstige nevenwerkingen die een grote impact op de levenskwaliteit van de patiënten kunnen hebben. Innovatieve behandelingsstrategieën zijn dus van cruciaal belang om de overlevingskansen van patiënten met hoofd-halskanker te verbeteren alsook om de zware bijwerkingen te beperken. Wij zijn ervan overtuigd dat gepersonaliseerde geneeskunde, waarbij behandeld wordt met een combinatie van doelgerichte therapie en immunotherapie, kan bijdragen tot de hoognodige vooruitgang in de behandeling van hoofd-halskanker. In het voorgestelde project zullen we daarom een nieuwe en veelbelovende combinatie uitwerken waarbij het innate, aangeboren immuunsysteem geactiveerd zal worden met behulp van een doelgerichte therapie gericht tegen de epidermale groeifactorreceptor (EGFR). Aangezien werd aangetoond dat HPV-positieve patiënten een biologisch aparte groep vormen, zullen we hierbij aandacht besteden aan het al dan niet voorkomen van HPV. Omdat we het essentieel vinden om reeds vanaf de start de patiënt te betrekken bij ons onderzoek, zal het project uitgevoerd worden in zeer nauwe samenwerking met de diensten Oncologie en Pathologie, alsook de 'Fase 1 - Early Clinical Trial Unit' van het Universitair Ziekenhuis Antwerpen (UZA). De sterkte van het project ligt dan ook in onze fundamentele, translationele en multidisciplinaire benadering van het thema, waarbij we ernaar streven dat de bekomen resultaten ook een directe en belangrijke meerwaarde bieden voor hoofd-halskankerpatiënten.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Lardon Filip
• Co-promotor: Pauwels Patrick
• Co-promotor: Peeters Marc
• Co-promotor: Smits Evelien
• Co-promotor: Wouters An

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

In België wordt jaarlijks bij meer dan 7.000 Vlamingen colorectale kanker (CRC) of dikkedarmkanker ontdekt, wat het de derde meest voorkomende kanker in België maakt. Omdat de ziekte vaak asymptomatisch verloopt, wordt de diagnose meestal laattijdig gesteld en is het de derde meest voorkomende doodsoorzaak van kanker. In CRC bestaat er een nauwe interactie tussen de tumorcellen en hun omgeving, tumor micro-omgeving genaamd, die een belangrijke rol blijkt te spelen in de metastasering van de tumoren. De tumor kan zich namelijk enkel verder ontwikkelen als de omringende cellen dit toelaten. De meest voorkomende cellen van deze tumor micro-omgeving zijn de tumor-geassocieerde fibroblasten (TAFs). Deze cellen zijn sterk betrokken in het tumorproces. Door de interactie van de TAFs met tumorcellen kunnen ze de groei en metastase van de tumor sterk bevorderen. Verder gaan ze als het ware een schild vormen rond de tumor, wat het effect van chemotherapie op de tumor sterk belemmert. Toch is het recent gebleken dat niet alle TAFs even kwaadaardig zijn. Tot op de dag van vandaag konden we de goede TAFs niet onderscheiden van de slechte, wat het natuurlijk zeer moeilijk maakte om de tumor micro-omgeving gericht aan te vallen. Onze onderzoeksgroep heeft zopas een groep TAFs geïdentificeerd, gekenmerkt door het voorkomen van het eiwit CD70, die een belangrijke rol spelen in het uitzaaien van de tumor en het ontsnappen van de tumor aan ons immuunsysteem, door een verhoging van het aantal regulatoire T-cellen (Tregs). Meer nog, deze CD70-positive TAFs kwamen enkel voor bij patiënten met een zeer slechte prognose. We vermoeden daarom dat het aanvallen van CD70-positieve TAFs leidt tot drie zaken: 1) Het verwijderen van het schild rond de tumorcellen; 2) Het opnieuw herkenbaar maken van de tumor voor ons immuunsysteem; 3) Het verminderen van uitzaaiingen door de tumor. Het doel van dit project is allereerst om te onderzoeken hoe we deze CD70-positieve TAFs het best kunnen aanvallen. Ten tweede gaan we het juiste behandelingsschema onderzoeken van CD70-therapie met chemotherapie die niet enkel de tumorcellen en TAFs aanvalt, maar ook tumorceldood opwekt die het immuunsysteem actief maakt. Ten derde gaan we op zoek naar interessante merkers in het bloed om de behandeling van de patiënt gemakkelijk op te volgen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Pauwels Patrick
• Co-promotor: Jacobs Julie
• Co-promotor: Lardon Filip
• Co-promotor: Peeters Marc
• Co-promotor: Rolfo Christian
• Co-promotor: Smits Evelien

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Niet-kleincellig longcarcinoom (NKCLC) blijft de meest voorkomende oorzaak van kankersterfte wereldwijd en wordt gekenmerkt door een zeer lage 5-jaarsoverleving van slechts 20%. Er zijn reeds succesvolle therapieën ontwikkeld, maar slechts een minderheid van de patiënten kan hiermee geholpen worden. De meerderheid van NKCLC patiënten heeft nog steeds dringend nood aan nieuwe behandelingsstrategieën die resulteren in een duurzame anti-kanker immuunrespons. Een beloftevolle en innovatieve manier om dit te realiseren is een combinatiestrategie van een immuunstimulerend chemotherapeuticum samen met immuuntherapie. Enerzijds werd namelijk recent aangetoond dat bepaalde chemotherapeutica immunogene celdood kunnen induceren, wat resulteert in de vrijstelling van neoantigenen. Dit zal uiteindelijk leiden tot de activatie van tumor-specifieke cytotoxische T-cellen. Anderzijds is CD70 opgekomen als een beloftevol doelwit om te blokkeren in verschillende kankersoorten, waarbij aangetoond werd dat CD70 overexpressie op kankercellen een immuunonderdrukkende tumor micro-omgeving induceert. Wij hebben CD70 overexpressie gedetecteerd in een deel van de NKCLC patiënten (16%), waardoor deze patiënten in aanmerking komen voor anti-CD70 immuuntherapie. Bovendien hebben we reeds aangetoond dat bepaalde chemotherapeutische agentia CD70 overexpressie induceren op NKCLC cellen. Deze beloftevolle bevindingen maken het mogelijk om de meerderheid van patiënten te behandelen met deze nieuwe behandelingsstrategie. Gebaseerd op deze preliminaire data, is het eerste doel van dit innovatieve project om het ideale chemotherapeuticum te selecteren om te combineren met anti-CD70 immuuntherapie, ideaal in termen van het induceren van immunogene celdood en het stimuleren van CD70 overexpressie op NKCLC cellen. Het tweede doel van deze studie is om deze therapie te combineren met de recent goedgekeurde immuuncheckpointinhibitor anti-programmed death (PD)-1, om een nieuwe effectieve behandelingsstrategie te ontwikkelen die de immuunsuppressieve tumormicro-omgeving vanuit verschillende hoeken aanvalt. Experimenten zullen in vitro worden uitgevoerd in normoxische en hypoxische omstandigheden en in vivo in een syngeen muismodel. Dit project kan daarom leiden tot een veelbelovende combinatiestrategie voor NKCLC patiënten, waarbij we gerichter de tumorcellen kunnen aanvallen en potentieel blijvende klinische response kunnen bewerkstelligen door het stimuleren van de anti-tumorimmuunrespons. Bovendien kunnen deze studieresultaten ook de weg banen voor verbeterde behandelingsopties in andere tumortypes.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Pauwels Patrick
• Co-promotor: Jacobs Julie
• Co-promotor: Smits Evelien
• Mandaathouder: Flieswasser Tal

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Om kankerpatiënten te voorzien van een op maat uitgewerkte behandeling is een karakterisatie van de tumor onmisbaar. Hiervoor wordt er tumormateriaal verkregen met behulp van een invasieve methode waarbij chirurgisch een weefselstukje weg wordt genomen. Dit is vaak behoorlijk belastend voor de patiënt, ook kan er niet altijd voldoende tumormateriaal verkregen worden en soms laat de algemene toestand van de patiënt een weefselbiopsie zelfs niet toe. In deze studie zullen we nagaan of deze informatie over de tumor ook in bloed en urine gevonden kan worden, om zo het patiëntencomfort sterk te verhogen. We gaan ons hierbij toeleggen op twee tumortypes met een beperkte genezingskans, namelijk long- en pancreaskanker. In het eerste deel van deze studie gaan we de overeenkomst bepalen tussen bloed-, urine- en tumorweefselstalen van longkankerpatiënten voor het opsporen van bepaalde tumorkarakteristieken, met name genetische afwijkingen die als doelwit/ aangrijpingspunt kunnen dienen voor specifieke antikankermedicatie. Hoewel deze doelgerichte therapie een betere werking vertoont dan de klassieke chemotherapie, wordt de tumor na verloop van tijd resistent. Om een alternatieve therapie te kunnen voorzien, is het noodzakelijk een inzicht te hebben in het resistentiemechanisme. We willen in deze studie niet alleen sneller resistentie tegen therapie detecteren, maar ook proberen we een uitleg te vinden waarom de therapie niet meer aanslaat. Het tweede deel van de studie omvat het bepalen van de overeenkomst tussen bloed-, urine- en tumorweefselstalen van long- en pancreaskankerpatiënten voor het opsporen van genetische afwijkingen waarvoor geen specifieke antikankermedicatie beschikbaar is. Het is namelijk noodzakelijk om zo vroeg mogelijk te weten of chemotherapie aanslaat bij de patiënt. Het opvolgen van de genetische afwijkingen in het bloed en de urine na een operatie kan een indicatie geven dat de patiënt niet genezen is door chirurgie, en een verdere behandeling zou moeten hebben. Een antwoord daarop zullen we proberen te verkrijgen via bloed- en urineonderzoek. In het laatste deel van de studie zullen we patiënten opvolgen die immuuntherapie krijgen. We zullen het effect van de immuuntherapie op de tumor opvolgen. We zullen het effect op hun immuunsysteem en de tumor opvolgen in bloed- en urinestalen. Immuuntherapie is zeer duur. Als we met behulp van vloeibare biopsie stalen kunnen aantonen dat de therapie niet aanslaat, zou deze behandeling gestopt worden en kan het alzo uitgespaarde geld beter besteed worden. Samenvattend zullen de resultaten van dit onderzoeksproject het gebruik van vloeibare biopten in de vorm van bloed- en/of urinestalen in de klinische praktijk versnellen en ervoor zorgen dat de kankerpatiënten een volledig op maat uitgewerkte behandeling kunnen krijgen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Pauwels Patrick

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

In colorectaal kanker (CRC) bestaat er een nauwe interactie tussen de tumorcellen en hun omgeving, tumor micro-omgeving (TMO) genaamd, die een belangrijke rol speelt in de metastasering van de tumoren. De voornaamste componenten van deze TMO zijn de tumor-geassocieerde fibroblasten (TAFs). Hoewel reeds werd aangetoond dat TAFs een belangrijk rol spelen in tumor migratie en invasie, is het moeilijk gebleken om de TAFs te gebruiken als een doelwit voor anti-kanker therapie. TAFs bestaan namelijk uit een heterogene populatie van cellen die zowel positief als negatief de tumorcellen kunnen beïnvloeden. Spijtig genoeg werden er tot op heden nog geen specifieke merkers gevonden om enkel deze tumor-stimulerende TAFs aan te vallen. CD70 is een molecule dat afwezig is op normaal weefsel maar op tumorcellen tot overexpressie wordt gebracht. Daarbij heeft men aangetoond dat deze CD70-positieve tumorcellen leiden tot ontsnapping van de tumoren aan het immuunsysteem via een verhoging van het aantal immuunsuppressieve cellen, gekend als de regulatoire T-cellen (Tregs). In deze studie zullen we voor het eerst de rol van CD70 in CRC bepalen met het oog op de tumor en zijn TMO. Preliminaire data wijzen erop dat in tegenstelling tot andere tumoren, de expressie van CD70 niet waargenomen op de tumorcellen maar op de TAFs in CRC. Meer nog, uit onze resultaten bleek dat de aanwezigheid van CD70-positieve TAFs een slechte prognose voor de patiënt betekende. In dit project willen we de rol van CD70-positieve TAFs verder ontrafelen. Hierbij willen we nagaan of CD70-positive TAFs over sterke migratoire en invasieve karakteristieken beschikken. Verder, willen we controleren of de expressie van CD70 op TAF, immuunsuppressie opwekt via een verhoging van het aantal Tregs. Deze experimenten zullen resulteren in het beeïndigen van een PhD.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Pauwels Patrick
• Co-promotor: Smits Evelien
• Mandaathouder: Jacobs Julie

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Na de initiële belofte van doelgerichte therapieën in het kankeronderzoek duikt nu de problematiek van therapeutische resistentie op, een belangrijke belemmering in de verdere ontwikkeling van meer gepersonaliseerde kankerbehandelingen. In dit project zal daarom specifiek aandacht besteed worden aan de ontwikkeling van nieuwe combinatietherapieën om resistentie tegen agentia gericht tegen de epidermale groeifactorreceptor (EGFR) te omzeilen. Meer bepaald zal ons onderzoek zich richten op intrinsieke en verworven resistentie tegen het monoclonale antilichaam cetuximab. De focus zal hierbij liggen op een zeer relevant tumortype met een slechte prognose, zijnde hoofdhalskanker van het plaveiselcel type (HNSCC). In een eerste luik van het onderzoek zal getracht worden om de moleculaire resistentiemechanismen tegen cetuximab te identificeren via het opstellen van een genetisch profiel en een "tumor kinaseprofiel". Hiertoe zullen HNSCC cellijnen gescreend worden die gevoelig versus resistent (intrinsiek of verworven) zijn voor cetuximab. De karakterisering van een signatuur kenmerkend voor cetuximabresistentie kan niet enkel leiden tot identificatie van predictieve biomerkers en een betere patiëntenselectie voor behandeling met EGFR-gerichte therapieën, tevens kunnen hierdoor nieuwe behandelingsopties aan het licht komen die de resistentie kunnen overwinnen. In een tweede luik van het onderzoeksproject zullen daarom nieuwe combinatietherapieën bestudeerd worden, specifiek gericht tegen targets die geïdentificeerd werden in het "tumorprofiel". Het ophelderen van het werkingsmechanisme en de achterliggende pathways bij combinatiebehandeling met de geselecteerde inhibitoren, met aandacht voor het belang van het hypoxische micromilieu, zal zonder twijfel bijdragen tot de ontwikkeling van meer gepersonaliseerde kankerbehandelingen, met als uiteindelijke doel vooruitgang te boeken bij de behandeling van HNSCC patiënten.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Lardon Filip
• Co-promotor: Pauwels Patrick
• Co-promotor: Peeters Marc
• Co-promotor: Wouters An

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Niet-kleincellige longkanker (NSCLC) behoudt zijn positie als de meest dodelijke vorm van kanker met ongeveer 1,3 miljoen doden per jaar wereldwijd en slechts een kleine verbetering van de 5-jaarsoverleving (deze blijft onder de 20%), wijzend op de behoefte aan nieuwe therapeutische opties. Immunotherapie, waarbij het immuunsysteem van de patiënt wordt gebruikt om selectief kankercellen te elimineren, wordt beschouwd als een veelbelovende kandidaat. De resultaten van het onlangs goedgekeurde immunotherapeutische middel nivolumab onderstrepen het potentieel van immunotherapie in NSCLC, maar laten ook ruimte voor verbetering. Dit onderzoek zal zich richten op de CD70-CD27-signaalas als een interessant nieuw doelwit om de anti-tumorale immuunreacties te verbeteren in NSCLC in combinatie met lage dosis chemotherapie. CD70 is een lid van de tumornecrosefactor familie en de expressie ervan is normaal beperkt tot geactiveerde T- en B-cellen. Constitutieve expressie van CD70 door tumorcellen kan immuunontsnapping in de hand werken. Eerder hebben we constitutieve overexpressie van CD70 gedetecteerd in NSCLC tumorspecimens, ook bij patiënten waarvoor andere doelgerichte behandelingsopties ontbreken. Deze CD70 expressie kan gebruikt worden als doelwit voor CD70-gerichte antilichamen. Preliminaire gegevens laten zien dat de combinatie van anti-CD70 behandeling met lage dosis chemotherapie de cytotoxiciteit van het geneesmiddel significant verhoogt in vergelijking met de afzonderlijk behandelingsregimes. De belangrijkste doelstelling van het huidige projectvoorstel is om hierop verder te bouwen en alzo een combinatietherapie van chemotherapie met CD70-gerichte immunotherapie te ontwerpen en preklinisch te evalueren als een nieuwe optie voor de behandeling van patiënten met NSCLC.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Smits Evelien
• Co-promotor: Lardon Filip
• Co-promotor: Pauwels Patrick
• Co-promotor: Rolfo Christian
• Co-promotor: Van Schil Paul

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project betreft fundamenteel kennisgrensverleggend onderzoek gefinancierd door het Fonds voor Wetenschappelijk Onderzoek-Vlaanderen. Het project werd betoelaagd na selectie door het bevoegde FWO-expertpanel.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Peeters Marc
• Co-promotor: Lardon Filip
• Co-promotor: Pauwels Patrick
• Co-promotor: Van Camp Guy
• Mandaathouder: Croes Lieselot

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Longkanker blijft wereldwijd een van de meest dodelijke vormen van kanker, met meer dan 14 miljoen nieuwe diagnoses en 8,2 miljoen kanker-gerelateerde sterfgevallen in 2012. Omdat slechts een minderheid van de patiënten reageren op chemotherapie en gerichte therapieën, wordt immunotherapie steeds meer als alternatief gezien. Het hoofddoel van deze therapieën is om de tumor-bestrijdende karakteristieken van het immuunsysteem te activeren. Het is echter geweten dat de activiteit van het immuunsysteem vermindert met de leeftijd. Daarom blijft een belangrijke vraag of oudere longkankerpatiënten zouden profiteren van deze immuuntherapie. In dit project zullen we die immuun-gerelateerde eiwitten en peptiden karakteriseren die tot expressie komen in de long tumor micro-omgeving van de oudere patiënten, op plaatsen waar afweercellen en tumorcellen co-resideren. Dit geeft ons inzicht in welke factoren belangrijk voor het behoud van het immuun-onderdrukkend micromilieu. Verdere vergelijking van eiwit / peptide expressie patronen van verschillende oudere longkankerpatiënten kan een eiwit / peptide panel identificeren dat in staat is om te voorspellen welke subgroep van patiënten kunnen profiteren van de immunotherapie, teneinde de therapie respons te optimaliseren, de therapie gerelateerde toxiciteit te minimaliseren en uiteindelijk de levenskwaliteit van patienten te cerbeteren.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Baggerman Geert
• Co-promotor: Maes Evelyne
• Co-promotor: Pauwels Patrick

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds de opdrachtgever. UA levert aan de opdrachtgever de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Pauwels Patrick

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

De prognose van patiënten met maligne pleuraal mesothelioom (MPM) blijft slecht met een mediane algemene overleving van slechts 9-12 maanden. Het immuunsysteem speelt een cruciale rol in de bescherming tegen MPM, gestaafd door de eerste klinische bewijzen dat immuuntherapie kan leiden tot MPM controle. In dit project zullen we het immuuncheckpoint programmed-death 1 en zijn liganden onderzoeken als nieuwe en potentieel zeer effectieve immuuntherapeutische targets in MPM.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Smits Evelien
• Co-promotor: Pauwels Patrick
• Co-promotor: van Meerbeeck Jan

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project betreft fundamenteel kennisgrensverleggend onderzoek gefinancierd door het Fonds voor Wetenschappelijk Onderzoek-Vlaanderen. Het project werd betoelaagd na selectie door het bevoegde FWO-expertpanel.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Peeters Marc
• Co-promotor: Lardon Filip
• Co-promotor: Pauwels Patrick
• Co-promotor: Van Camp Guy
• Mandaathouder: Croes Lieselot

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds de Herculesstichting. UA levert aan de Herculesstichting de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Vanden Berghe Wim
• Co-promotor: Kooy Frank
• Co-promotor: Lardon Filip
• Co-promotor: Pauwels Patrick
• Co-promotor: Van Ostade Xaveer

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Het hoofddoel van dit onderzoek is de potentiële rol van de MET-signalisatie als biomerker en therapeutisch target voor longkanker te evalueren, en dit met het oog op het bekomen van betere behandelingsstrategieën en meer behandelingsmogelijkheden bij zowel SCLC als NSCLC. Hierbij wordt gefocust enerzijds op het ligand hepatocyte growth factor (HGF), anderzijds op de MET-signalisatie zelf.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Pauwels Patrick
• Co-promotor: Germonpre Paul

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Neuroendocriene tumoren (NET) vormen een heterogene groep kankers. De 3'kinase phosphoinositide-3-kinase/Akt/mammalian target of rapamycin (PI3K-Akt-mTOR) signaaltransductieweg speelt een belangrijke rol in celgroei, proliferatie, celoverleving en proteïnesynthese van NET. Mutaties in genen die deze signaaltransductieweg reguleren, werden reeds beschreven in pancreatische NET (PNET). Daarenboven is verhoogde mTOR expressie en activiteit geassocieerd met een hogere proliferatieve capaciteit en een slechtere prognose. mTOR is een interessant doelwit voor NET therapie met mTOR-inhiberend rapamycine en analogen (rapalogen) zoals everolimus. mTOR functioneert als katalytische onderdeel van twee functioneel verschillende complexen: het mTOR complex 1 (mTORC1) en mTOR complex 2 (mTORC2). Hoewel ze effectief mTORC1 blokkeren, hebben rapalogen maar een beperkt, dosisafhankelijk effect op mTORC2. Recente fase III studies met everolimus tonen een verbeterde progressievrije overleving in monotherapie bij progressieve gevorderde PNET en in combinatie met langwerkend octreotide bij gevorderde carcinoïdtumoren. Er wordt echter een adapatieve resistentie tegen mTOR inhibitie door rapalogen beschreven. Deze adaptieve resistentie wordt mogelijk veroorzaakt door een inductie van een activerende fosforylatie van Akt, een molecule stroomopwaarts van mTOR in de PI3K-Akt-mTOR signaalstransductieweg. Het effect van rapalogen op de mTOR signalisatie wordt mogelijk omzeild door een verhoogde activiteit van mTORC2 en dit kan leiden tot resistentie tegen rapalogen. Het eerste doel van deze studie is om te onderzoeken welke mechanismen een belangrijk rol spelen in adapatatie aan everolimusbehandeling in PNET. Om dit te verwezelijken, wordt in vitro transscriptie en fosforylatie van de componenten van de PI3K-Akt-mTOR signaalstransductieweg bestudeerd in sensitieve en secundair resistente PNET cellijnen. Voor de transcriptiestudies, zal genexpressie microarray uitgevoerd worden op RNA afkomstig van de sensitieve cellijnen en deze met geïnduceerde (secundaire) resistentie. De rol van Akt-fosforylatie door de verminderde inhibite van de S6K1-IRS-IGF as en andere ongekende feedback loops worden geëvalueerd met behulp van western blotting. Het tweede doel van de studie is om te bepalen of DNA methylatie van genen en promotorregio's, die geassocieerd zijn met de mTOR signaalstransductieweg, een rol spelen in de adaptieve resistentie tegen everolimus. Hiervoor wordt de DNA methylatiestatus van sensitieve en secundair resistente PNET cellijnen bestudeerd met de Illumina Infinium methylatie 450k beadchip microarray. Deze data worden geïntegreerd met de transcriptie microarray gegevesn om functionale methylatiepatroonveranderingen te identificeren. In patiëntenmateriaal, worden belangrijke epigenetische veranderingen gekwantificeerd via pyrosequencing en gecorreleerd met genexpressie , bestudeerd met real time PCR. Verder word dit gecorreleerd met de resistentie tegen everolimus in een retrospectieve studie met als doel het beschrijven van predictieve biomerkers voor therapierespons bij everolimus. Het derde doel van deze studie is evalueren of duale inhibitie van mTOR en interessante therapeutische doelen (zoals IGF, PI3K, mTORC2, EGFR), geïdentificeerd in het eerste gedeelte van het project, everolimusresistentie kunnen omzeilen. De rol van transcriptie en forforylatie van de PI3K-Akt-mTOR signaalstransductieweg gedurende duale inhibitie zal bestudeerd worden in vitro in sensitieve en secundair resistente PNET cellijnen. Een in vivo experiment met een orthotoop PNET kankermodel zal duale inhibitie vergelijken met placebo, alleen mTOR inhibitie en inhibitie van de geïdentificeerde therapeutische doelen. Respons zal geëvalueerd worden via microPET/CT. Deze resultaten zullen gecorreleerd worden met activatie van de PI3K-Akt-mTOR signaalstransductieweg in ex vivo studies met immunohistochemie, real time PCR en western blotting.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Peeters Marc
• Co-promotor: Op de Beeck Ken
• Co-promotor: Pauwels Patrick

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Het project heeft als doel om de rol van CD70 in tumorfysiologie verder uit te klaren en om predictive moleculiaire efficaciteitsbiomerkers te identificeren die gebruikt kunnen worden in toekomstige klinische studies om patiënten te selecteren die het meeste kans hebben om voordeel te halen uit een behandeling met ARGX-110, een antilichaam gericht tegen CD70.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Pauwels Patrick

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Pancreaskanker wordt gekenmerkt door een slechte prognose en vertoont een haast onvermijdelijke mortaliteit. Het is gebleken dat het tumormicromilieu, voornamelijk het stroma rond de tumor welke tot 80% van de tumormassa kan uitmaken, de snelle voortgang van pancreaskanker zou stimuleren . Desondanks is de precieze rol van dit stroma alsook zijn bijdrage aan tumorprogressie en therapeutische weerstand nog steeds slecht begrepen bij pancreaskanker en andere solide tumoren. Dit in vitro onderzoek is erop gericht om de aanwezigheid en functionele impact van kritische componenten van het stroma, die het gedrag van pancreastumorcellen kunnen beïnvloeden, te bestuderen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Peeters Marc
• Co-promotor: Deschoolmeester Vanessa
• Co-promotor: Lardon Filip
• Co-promotor: Pauwels Patrick
• Mandaathouder: Quix Céline

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Circulerende tumorcellen (CTCs) in de bloedbaan van patiënten met kanker vormen biologisch gezien een belangrijke tussenstap (zowel in tijd als ruimte) in het metastatisch proces tussen de primaire tumor en uitzaaiingen op afstand. Ook na de vorming van metastasen blijven CTCs een belangrijke prognostische factor en een potentiële bron van tumorcellen beschikbaar voor de ad hoc evaluatie van predictieve biomerkers op een real-time afgenomen tumorstaal. Het voorliggend doctoraatsonderzoek richt zich op het bestuderen van de heterogeniteit op het vlak van voorkomen van CTCs, de prognostische/predictieve waarde van een CTC bepaling en de moleculaire eigenschappen van CTCs bij patiënten met een uitgezaaide vorm van borstkanker. Verbetering van de methoden voor detectie en moleculaire karakterisering van CTCs kan, als bron voor een herhaalbare 'vloeibare' tumorbiopsie, in belangrijke mate bijdragen aan de ontwikkeling van een meer gepersonaliseerde anti-kanker behandeling.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Peeters Marc
• Co-promotor: Pauwels Patrick
• Mandaathouder: Peeters Dieter

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds IWT. UA levert aan IWT de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Pauwels Patrick
• Mandaathouder: Deben Christophe

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project betreft fundamenteel kennisgrensverleggend onderzoek gefinancierd door het Fonds voor Wetenschappelijk Onderzoek-Vlaanderen. Het project werd betoelaagd na selectie door het bevoegde FWO-expertpanel.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Berneman Zwi
• Co-promotor: Giugliano Michele
• Co-promotor: Jorens Philippe
• Co-promotor: Pauwels Patrick
• Co-promotor: Ponsaerts Peter
• Co-promotor: Van Der Linden Annemie
• Co-promotor: Ysebaert Dirk

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project betreft fundamenteel kennisgrensverleggend onderzoek gefinancierd door het Fonds voor Wetenschappelijk Onderzoek-Vlaanderen. Het project werd betoelaagd na selectie door het bevoegde FWO-expertpanel.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Berneman Zwi
• Co-promotor: Pauwels Patrick
• Co-promotor: Ponsaerts Peter
• Co-promotor: Van Der Linden Annemie
• Co-promotor: Ysebaert Dirk

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project betreft fundamenteel kennisgrensverleggend onderzoek gefinancierd door het Fonds voor Wetenschappelijk Onderzoek-Vlaanderen. Het project werd betoelaagd na selectie door het bevoegde FWO-expertpanel.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Berneman Zwi
• Co-promotor: Pauwels Patrick
• Co-promotor: Ponsaerts Peter
• Co-promotor: Ysebaert Dirk

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Circulerende tumorcellen (CTCs) in de bloedbaan van patiënten met kanker vormen biologisch gezien een belangrijke tussenstap (zowel in tijd als ruimte) in het metastatisch proces tussen de primaire tumor en uitzaaiingen op afstand. Ook na de vorming van metastasen blijven CTCs een belangrijke prognostische factor en een potentiële bron van tumorcellen beschikbaar voor de ad hoc evaluatie van predictieve biomerkers op een real-time afgenomen tumorstaal. Het voorliggend doctoraatsonderzoek richt zich op het bestuderen van de heterogeniteit op het vlak van voorkomen van CTCs, de prognostische/predictieve waarde van een CTC bepaling en de moleculaire eigenschappen van CTCs bij patiënten met een uitgezaaide vorm van borstkanker. Verbetering van de methoden voor detectie en moleculaire karakterisering van CTCs kan, als bron voor een herhaalbare 'vloeibare' tumorbiopsie, in belangrijke mate bijdragen aan de ontwikkeling van een meer gepersonaliseerde anti-kanker behandeling.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Pauwels Patrick
• Co-promotor: Peeters Marc
• Mandaathouder: Peeters Dieter

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Onderzoeker(s)

• Promotor: Pauwels Patrick
• Promotor: Van Marck Eric
• Co-promotor: Lardon Filip
• Co-promotor: Peeters Marc

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject