De studie en therapeutische targeting van endoplasmatisch reticulum stress bij erfelijke chondrodysplasieën. 01/11/2022 - 31/10/2026

Abstract

De term chondrodysplasieën verwijst naar een grote en heterogene groep van skeletale aandoeningen die veroorzaakt worden door defecten in het hyaline kraakbeen. Samen hebben deze aandoeningen een prevalentie van 1/4000 geboortes. De ernst van het ziektebeeld kan variëren van milde gewrichtsklachten tot ernstige dwerggroei of zelfs perinatale letaliteit. De met dwerggroei gepaard gaande complicaties (bv. ademhalingsproblemen, verdrukking van het ruggenmerg, hydrocefalie) hebben de grootste impact op de levenskwaliteit van postnataal overlevende patiënten. Voor veel van deze chondrodysplasieën zijn er nog geen therapieën op de markt. Gedurende de voorbije jaren werden ER stress en overmatige apoptose als belangrijke onderliggende chondrodysplasiemechanismes gerapporteerd. Dit project bouwt verder op die bevindingen en heeft de volgende doelstellingen: 1) optimalisatie van de protocols om iPSC-chondrocyten te creëren, bestuderen en op high-throughput wijze voor drug screening te gebruiken, met specifieke focus op COL2A1 en BGN-gerelateerde dysplasieën; 2) het bepalen van de rol van ER stress in de etiologie van BGN-gerelateerde chondrodysplasie (een ernstige vorm van dwerggroei waarvan het pathomechanisme onbekend is); 3) ontwikkeling en gebruik van een nieuwe iPSC-chondrocyt-gebaseerde high-throughput high content screening assay om drugkandidaten te identificeren die eiwitopvouwing in ER stress-gerelateerde chondrodysplasieën promoten.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

De zoektocht naar chaperone agonisten voor skeletdysplasieën die door dominant-negatieve COL2A1 mutaties veroorzaakt worden. 01/10/2019 - 30/09/2023

Abstract

Heterozygote missense mutaties in het gen dat voor collageen type II codeert (i.e. COL2A1) verklaren respectievelijk 95% en 70% van de hypochondroplasie en spondyloepifysaire dysplasie congenita patiënten, alsook een kleinere fractie van patiënten met sterk gerelateerde fenotypes. Eerdere functionele karakterisatie van iPSC-afgeleide of getransdifferentieerde chondrocyten van dragers van COL2A1 missense mutaties toonde een verhoogde expressie van endoplasmatisch reticulum (ER) stress en apoptose merkers in combinatie met een lagere expressie van kraakbeen matrixeiwitten aan. Abnormale procollageen opvouwing wordt aangenomen niet enkel tot de ontwikkeling van COL2A1-gerelateerde skeletaandoeningen bij te dragen, maar een majeur proces in de pathogenese van verschillende skeletdysplasieën te zijn. Chaperone-georiënteerde therapie is bijgevolg een interessante farmacologische optie om verder te exploreren. Dit project heeft als doel effectieve nieuwe medicijnen voor (COL2A1-gerelateerde) skeletdysplasieën te identificeren door iPSC-chondrocyten van COL2A1 glycine substitutie dragers aan een 'drug library' van 2400 chaperone-agonisten en -antagonisten te onderwerpen. De efficiëntie waarmee deze compounds het cellulaire fenotype kunnen herstellen zal aan de hand van geïntegreerde high-content kwantificatie van zowel apoptose en ER stress merkers als collageen type II gebeuren. Performantie van de interessantste compounds zal in knock-in COL2A1 muizen nagegaan worden.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject