Onderzoek Pawel Brzeminski

Abstract

Fibroblastactiveringseiwit (FAP) is een serine protease dat in hoge mate tot expressie komt op kankergerelateerde fibroblasten in bijna alle tumortypes. De beperkte aanwezigheid in gezonde weefsels maakt het een aantrekkelijke diagnostische en therapeutische biomerker voor kanker. UAMC1110, een krachtige en specifieke FAP-remmer (ontdekt in de UAMC onderzoeksgroep) effende het pad voor de ontwikkeling van de 'FAPIs' - tumordoelwitmoleculen die bestaan uit een UAMC1110-deel en een radionuclide. Het radionuclide kan een diagnostische radionuclide zijn voor PET-beeldvorming of een meer cytotoxische radionuclide voor kankertherapie. Radiodiagnostische FAPIs doen nu hun intrede in de klinische praktijk, maar de relatief korte verblijftijd als therapeuticum resulteert in 'weglekken' van toxische radioactiviteit uit de tumor. Om dit te verhelpen zullen we 'ketoFAPIs' maken die sterke covalente bindingen vormen met FAP, wat een langere opname in de tumor moet opleveren. De ketoFAPIs zullen ook worden gebonden aan het oppervlak van gouden nanodeeltjes (AuNPs). Deze constructen zouden door het 'multivalentie'-effect het verblijf in de tumor verder kunnen verlengen. Dit interdisciplinaire voorstel omvat 1) de chemische bereiding van nieuwe ketoFAPIs en afgeleide AuNPs, 2) hun in vitro karakterisering en 3) in vivo onderzoek in een muismodel van colorectale kanker. Op termijn kan dit project leiden tot veiligere en efficiëntere FAPIs voor radiotherapietoepassingen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Der Veken Pieter
• Co-promotor: De Meester Ingrid
• Co-promotor: Elvas Filipe
• Mandaathouder: Brzeminski Pawel

Onderzoeksgroep(en)

• Medicinale chemie (UAMC)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Fibroblast activatie proteïne (FAP) is een serine protease dat sterk tot expressie komt op kanker-geassocieerde fibroblasten (CAFs), in bijna alle tumortypes. De beperkte aanwezigheid ervan in gezonde weefsels maakt het een aantrekkelijke diagnostische en therapeutische biomarker voor kanker. UAMC1110, een krachtige en specifieke FAP-remmer die door de UAntwerpen werd ontdekt, opende de weg voor de ontwikkeling van de zogenaamde 'FAPI's'. Dit zijn tumorgerichte moleculen die bestaan uit een UAMC1110-deel en een radionuclide. Deze laatste kan een diagnostische radionuclide zijn voor PET-beeldvorming, of een meer cytotoxische radionuclide voor kankertherapie. Radiodiagnostische FAPI's doen nu hun intrede in de klinische praktijk, maar hun therapeutische tegenhangers kampen met uitdagingen. Hun therapeutische tegenhangers worden geconfronteerd met uitdagingen die te maken hebben met de relatief korte verblijftijd van de momenteel beschikbare moleculen in de tumor. Dit leidt tot een aanzienlijk 'lekken' van toxische radioactiviteit uit de tumor. Om dit probleem op te lossen, zullen we 'ketoFAPI's' ontwikkelen die langlevende covalente bindingen vormen met FAP. Dit zou al moeten zorgen voor een aanzienlijk langer verblijf in de tumor. De ketoFAPI's zullen ook gebonden worden aan het oppervlak van gouden nanodeeltjes (AuNP's). De resulterende constructies zouden het tumorverblijf nog verder kunnen verlengen door het multivalentie-effect. Dit interdisciplinaire voorstel omvat 1) de chemische bereiding van nieuwe ketoFAPI's en afgeleide AuNP's, 2) hun in vitro karakterisering en 3) in vivo onderzoek in een muismodel van colorectale kanker. In het algemeen kan het project leiden tot veiligere en efficiëntere FAPI's voor radiotherapeutische toepassingen. Het feit dat FAP als een 'pan-kanker' biomerker wordt beschouwd betekent dat FAPIs een zeer groot potentieel hebben in de oncotherapie.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Der Veken Pieter
• Mandaathouder: Brzeminski Pawel

Onderzoeksgroep(en)

• Medicinale chemie (UAMC)

Project type(s)

• Onderzoeksproject