Onderzoek Peter Van Dam

Abstract

Borstkanker(BK)- en baarmoederhalskanker(BHK)patiënten, voornamelijk degene met gevorderde ziekte, hebben dringend nood aan nieuwe middelen die de overleving en levenskwaliteit verbeteren. Een veelbelovende strategie is immuuntherapie, maar de kanker heeft mechanismen ontwikkeld dat diens effecten omzeilt waardoor slechts een minderheid van de patiënten er baat bij heeft. Recent wordt de RANK(L) signaalpathway beschouwd als een danig mechanisme, gezien het vele kankers - inclusief BK en BHK - ertoe in staat stelt de communicatie van de immuuncellen te verstoren en aldus de immuunreactie te ondermijnen. Ondersteund door onze eerste resultaten, geloven wij sterk dat het blokkeren van dit signaal de rem op het immuunsysteem kan opheffen en de gevoeligheid voor immuuntherapie kan verbeteren. Wij trachten daarom de best passende immuuntherapie voor anti-RANK(L) te onthullen om een optimale anti-tumor immuunreactie uit te lokken. Verder bouwend op de resultaten van onze klinische studies, zullen bijkomende laboratoriumtesten ons in staat stellen om die ene, superieure combinatiestrategie te achterhalen, dewelke we verder zullen optimaliseren in muismodellen. Tot slot zal dit project een nieuwe beeldvormingstechniek valideren om patiënten te selecteren die baat zullen hebben bij deze therapie om zo de behandelings- en financiële last te minimaliseren.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Dam Peter
• Co-promotor: De Waele Jorrit
• Co-promotor: Lardon Filip
• Co-promotor: Prenen Hans
• Co-promotor: Smits Evelien
• Co-promotor: Van den Wyngaert Tim

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

De onderzoeksactiviteiten van het consortium IPPON (Integrated Personalized & Precision Oncology Network) leveren een belangrijke bijdrage aan geïntegreerde gepersonaliseerde kankergeneeskunde, met de nadruk op 1) het ontwikkelen van nieuwe en effectievere therapeutische strategieën; 2) een verbeterde detectie en een groter inzicht in mechanismen van therapeutische resistentie; en 3) het identificeren en valideren van biomerkers voor vroege opsporing en gepersonaliseerde therapie, in verschillende kankertypes met een hoge nood aan verbeterde therapeutische resultaten. Ons doel is om op deze manier op het juiste moment de juiste behandeling aan de juiste kankerpatiënt te geven. Nieuwe en internationaal belangrijke strategieën tegen kanker die we onderzoeken, omvatten - maar zijn niet beperkt tot - locoregionale perfusie, doelgerichte therapie, immunotherapie, koude atmosferische plasmatherapie en nieuwe combinatietherapieën. We zijn ervan overtuigd dat de interdisciplinaire samenwerking tussen basis-, translationele en klinische onderzoekers, gekatalyseerd via dit consortium, ons in staat zal stellen om brandende onderzoeksvragen en klinische onvervulde behoeften aan te pakken om zo het domein van gepersonaliseerde kankergeneeskunde vooruit te stuwen. De leden van ons consortium brengen ongeëvenaarde toegang tot biobankpatiëntsamples en tot een specifieke klinische fase I/II oncologische studie-unit samen met een unieke en complementaire reeks methoden en vaardigheden die het hele spectrum omvatten van moleculaire technieken, 2D en 3D cellulaire testen (in vitro en ex vivo), dierstudies met kleine en grote dieren en klinische studies. IPPON verenigt experts met een excellente track record op het gebied van fundamenteel, translationeel en klinisch kankeronderzoek naar nieuwe chirurgische technieken, doelgerichte therapie, immunotherapie, (epi)genomics, (epi)transcriptomics, proteomics, imaging, vloeibare biopsieën, pathologie en klinische studies.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Peeters Marc
• Co-promotor: Dewilde Sylvia
• Co-promotor: Hendriks Jeroen
• Co-promotor: Lardon Filip
• Co-promotor: Pauwels Patrick
• Co-promotor: Smits Evelien
• Co-promotor: Van Dam Peter
• Co-promotor: Vanden Berghe Wim
• Co-promotor: Van den Wyngaert Tim

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Inflammatoire borstkanker (IBC) is een zeldzaam maar agressief subtype van borstkanker, met een hoge mortaliteit onder andere door het ontbreken van een specifieke behandeling. Het primaire doel van dit project is te streven naar een uitgebreidere karakterisering van de weefselarchitectuur en moleculaire complexiteit in IBC. Ten eerste willen we de communicatie tussen monocyten en B-lymfocyten onderzoeken, twee celtypes die relevant zijn voor de biologie van IBC op basis van de beschikbare literatuur en onze voorlopige gegevens. Ten tweede zullen we met behulp van geavanceerde technologieën de globale samenstelling van de tumormicro-omgeving in IBC onderzoeken, naast de celtypen die in het eerste doel genoemd zijn. Vervolgens zal de verworven kennis van de samenstelling van de tumormicro-omgeving en de moleculaire pathways van intercellulaire communicatie in IBC worden gebruikt om nieuwe strategieën voor doelgerichte therapie te ontwikkelen. Voor dit doel is het gebruik van preklinische modellen die de tumorbiologie optimaal nabootsen essentieel. Daarom zal dit project zich in tweede instantie richten op de ontwikkeling van tumororganoïden van patiënten (PDOs) die een belangrijke vooruitgang betekenen voor het testen van nieuwe behandelingsmodaliteiten. Voor dit doel willen we IBC PDOs ontwikkelen die de weefselarchitectuur en moleculaire eigenschappen van primaire IBC weefselmonsters zo goed mogelijk nabootsen. Ten tweede zullen we deze organoïde lijnen gebruiken om de werkzaamheid van geselecteerde medicijnen te testen bij het induceren van kankerceldood en het identificeren van voorspellende biomarkers voor de respons op behandeling.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Dam Peter
• Mandaathouder: Vermeulen Chloé

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Baarmoederhalskanker(BHK)patiënten, voornamelijk degene met gevorderde ziekte, hebben dringend nood aan nieuwe middelen die de overleving en levenskwaliteit verbeteren. Een veelbelovende strategie is immuuntherapie, maar de kanker heeft mechanismen ontwikkeld dat diens effecten omzeilt waardoor slechts een minderheid van de patiënten er baat bij heeft. Recent wordt de RANK(L) signaalpathway beschouwd als een danig mechanisme, gezien het vele kankers - inclusief BHK - ertoe in staat stelt de communicatie van de immuuncellen te verstoren en aldus de immuunreactie te ondermijnen. Ondersteund door onze eerste resultaten, geloven wij sterk dat het blokkeren van dit signaal de rem op het immuunsysteem kan opheffen en de gevoeligheid voor immuuntherapie kan verbeteren. Wij trachten daarom de best passende immuuntherapie voor anti-RANK(L) te onthullen om een optimale anti-tumor immuunreactie uit te lokken. Hiervoor hebben wij unieke toegang tot BHK stalen afkomstig van patiënten voor en na anti-RANKL monotherapie, die we grondig zullen onderzoeken om immuun gerelateerde veranderingen aan te tonen. Nadien zullen bijkomende laboratoriumtesten ons in staat stellen om die ene, superieure combinatiestrategie te achterhalen, dewelke we verder zullen optimaliseren in muismodellen. Tot slot zal dit project een nieuwe beeldvormingstechniek valideren om patiënten te stratificeren en de respons op deze therapie te monitoren om zo de behandelings- en economische last te minimaliseren.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Dam Peter
• Co-promotor: De Waele Jorrit
• Co-promotor: Van den Wyngaert Tim
• Mandaathouder: Verhoeven Yannick

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

COVID-19 is de infectieziekte die veroorzaakt wordt door het SARS-CoV-2 virus. Het virus is wereldwijd verspreid en deze uitbraak wordt door de Wereldgezondheidsorganisatie erkend als een pandemie. De klinische presentatie van een SARS-CoV-2 virale infectie varieert van asymptomatisch, verkoudheidsverschijnselen of grieperig gevoel tot zeer ernstige bilaterale longontsteking en de dood. De mortaliteit is het hoogst in de oudere bevolking of mensen met bestaande onderliggende aandoening zoals kanker. Daarnaast werd reeds aangetoond dat in patiënten met een ernstige COVID- 19 infectie de cytokine waardes in het bloed erg verhoogd zijn, wat kan leiden tot orgaan falen. Aangezien in kankerpatiënten de cytokine productie reeds sterk verhoogd is door hun ziekte en door de behandeling, impliceert dit een hogere vatbaarheid voor het ontwikkelen van ernstige COVID-19 wanneer een overdreven immuunreactie op dit virus nog meer cytokines produceert ("cytokine storm"). Het doel van dit project is om preventief te kunnen opsporen wanneer er zich een risico vormt tot het ontwikkelen van een "cytokine storm" zodat potentiële therapie zoals cytokine-inhibitoren kan aangewend worden. Om dit te bewerkstelligen zal de reactie van het immuun systeem op een SARS-Cov2 infectie in kaart gebracht worden in dit project. Dit zal gebeuren door immunologische testen uit te voeren op bloedstalen afkomstig van kankerpatiënten en een gezonde populatie medewerkers van de oncologische units die seropositief zijn voor de SARS-CoV-2 infectie. Zowel bloedstalen afkomstig van symptomatische als van de asymptomatische COVID-19 personen zullen immunologisch onderzocht worden. De immunologische testen omvatten immunoassays, flowcytometrie en immunomethylomics. De collectie van bloedstalen is reeds gestart eind maart 2020 en de inclusie periode bedraagt 3 maanden zodat de vroege fase, de piekfase en de uitdovende fase van de pandemie omvat wordt. Bij kankerpatiënten wordt tijdens routine bloedafnames toestemming gevraagd voor het afnemen van extra bloedstalen. Bij de groep gezonde medewerkers wordt maandelijks een bloedstaal gevraagd ( 4 stalen in per deelnemer). Allereerst zullen aan de hand van een serologische test de seropositieve stalen opgespoord worden. Deze resultaten leveren ook inzicht op met betrekking tot de proportie geïnfecteerde hoog risico patiënten in een ziekenhuisomgeving. Aan de hand van de immunologische testen zal de immuunreactie vergeleken worden tussen de symptomatische kankerpatiënten en asymptomatische kankerpatiënten en "matched controlled" gezondheidsmedewerkers. Op deze manier kunnen immunologische risicofactoren tot het ontwikkelen van ernstige COVID-19 geïdentificeerd worden en kan een nieuwe uitbraak op wetenschappelijk verantwoorde manier bestreden worden.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Dam Peter
• Co-promotor: Huizing Manon
• Co-promotor: Peeters Marc
• Co-promotor: Vanden Berghe Wim
• Co-promotor: Vulsteke Christof

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Kankerpatiënten lopen een groter risico om COVID-19 te ontwikkelen en hebben een grotere kans op een slechte uitkomst van de ziekte als gevolg van hun onderliggende ziekte en / of therapie. Daarom is effectieve vaccinatie van kankerpatiënten van het grootste belang. Het is echter onduidelijk of het immuunsysteem van kankerpatiënten onder actieve oncologische behandeling in staat is om een effectieve immuunrespons op te wekken. We streven ernaar om de ontwikkeling van beschermende immuniteit tegen COVID-19 na vaccinatie bij kankerpatiënten te beoordelen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Dam Peter

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Baarmoederhalskanker(BHK)patiënten, voornamelijk diegene met een gevorderde vorm, hebben dringend nood aan nieuwe behandelingsopties om overleving en levenskwaliteit te verbeteren. Huidige behandelingen slaan niet voldoende aan omdat de kanker verschillende omzeilingsmechanismen heeft ontwikkeld. Zo stuurt het signalen uit die de lichaamseigen immuunweerstand in de tumoromgeving onderdrukt waardoor deze de tumor onvoldoende kan aanvallen en ook therapieën falen. Derhalve wordt er in het hedendaagse kankeronderzoek veel inspanning geleverd om de mechanismen achter dit fenomeen te ontrafelen en vervolgens uit te schakelen om de immuunrespons opnieuw te versterken. Meest recent wordt de RANK/L signaalpathway geïmpliceerd als een sleutel die verschillende types kanker, inclusief BHK, in staat stelt de immuunweerstand te omzeilen en daarenboven ook uitzaaiing stimuleert. Denosumab is een geneesmiddel dat gebruikt wordt om skeletziekten zoals osteoporose te behandelen door deze RANK/L pathway te blokkeren. Dienvolgens zien we veel potentieel in het gebruik van denosumab om ook in BHK deze pathway te blokkeren en aldus diens ongewenste effecten uit te schakelen. Verschillende case reports en retrospectieve case series hebben zelfs reeds een synergistisch effect aangetoond van denosumab met immuun checkpoint inhibitie in de behandeling van gevorderd melanoma en niet-kleincellig longkanker. Daarenboven wordt de significantie van dit onderwerp onderlijnd door meerdere klinische studies die het potentieel van denosumab (al of niet in combinatietherapie) evalueren in verschillende soorten kanker. Echter, de rationale hierachter blijft onvoldoende begrepen en dient te worden uitgeklaard alvorens men op een fundamentele wijze denosumab kan aanwenden voor een nieuw behandelingsdoel, namelijk het bestrijden van kanker. In dit project, streven we naar het verschaffen van diepgaande inzichten betreffende de verschillende functies van de RANK/L signaalpathway in BHK, het potentieel van deze te blokkeren en welke immuuncellen en immuunstimulerende – en uitzaaiingseffecten erdoor worden beïnvloed. Bovendien zullen we ook uitzoeken of nieuwe combinatiestrategieën met denosumab kunnen worden ontworpen en wat de meest interessante combinaties zijn om humaan BHK te bestrijden. Gezien de RANK/L signaalpathway in verschillende kankertypes een gelijkaardige rol speelt, zullen onze bevindingen ook een meerwaarde betekenen voor kankerbestrijding buiten het bereik van BHK alleen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Dam Peter

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Inflammatoir mammacarcinoom (IBC) is een zeldzame (+/- 5%), maar erg agressieve vorm van borstkanker die wordt gekenmerkt door een snelle progressie en metastasering. De diagnose is gebaseerd op klinische kenmerken (roodheid, oedeem, peau d'orange) en wordt pathologisch bevestigd. Ondanks een multidisciplinaire behandeling met onder meer neo-adjuvante op antracycline/taxaan gebaseerde chemotherapie blijft de 5-jaarsoverleving slechts 40% . Verder onderzoek is dus noodzakelijk. Net zoals het niet-inflammatoir mammacarcinoom (non-IBC) is IBC een heterogene groep waarin alle klassieke moleculaire subtypes voorkomen. Genexpressieanalyse, uitgevoerd door ons labo, heeft aangetoond dat de meeste verschillen in mRNA-expressie tussen IBC en non-IBC bepaald worden door deze moleculaire subtypes en dat de genen die wel verschillend tot expressie komen voornamelijk gerelateerd zijn aan het tumor stroma en de immuunrespons. Daarnaast is het opvallend dat dezelfde immuunmechanismen een rol spelen in de respons op therapie bij zowel IBC als non-IBC. De verschillen in fenotype tussen IBC en non-IBC zouden dus verklaard kunnen worden door een verschillende samenstelling van het immuun infiltraat of een minder functionele respons van het immuunsysteem bij IBC. Een belangrijke manier waarop de immuunrespons in borstkanker geblokkeerd wordt, is het voorkomen van immuuninhiberende receptoren zoals PD-L1, CTLA-4, TIM-3 en LAG-3 op immuun- en tumorcellen. Daarom willen we in dit onderzoek in eerste instantie met behulp van immunohistochemische kleuringen de samenstelling van het immuuninfiltraat beoordelen in IBC en kijken of dit verschillend is van non-IBC. Daarnaast willen we ook de expressie van verschillende immuuninhiberende receptoren nakijken. Door de associatie van verschillende celtypes of immuuninhiberende receptoren met de respons op behandeling, overleving of tumoreigenschappen na te gaan zullen we in staat zijn om te bepalen welke cellen of functionele merkers in staat zijn om respons of prognose te voorspellen. Bovendien zal de combinatie van deze gegevens met genexpressiedata van de tumor ons meer leren over welke genetische en signaaltransductie wegen een belangrijke rol spelen in de groei van IBC tumoren. Op deze manier kan dit onderzoek ook leiden tot nieuwe (immuno)therapeutische mogelijkheden als we deze wegen kunnen gaan blokkeren.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Dam Peter
• Co-promotor: Colpaert Cecile
• Co-promotor: Trinh Xuan Bich
• Co-promotor: Van Laere Steven
• Mandaathouder: Van Berckelaer Christophe

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Te bestuderen in een retrospectieve reeks van cervicale, cINI, CIN III en invasieve baarmoederhalskanker bevattende cervicale paraffine monstert de relatie tussen RANK-signalering, het immuuninfiltraat en doelen voor controlepuntinhibitie. Dit zou het voorbereidende werk moeten zijn voor FWO- of KotK-subsidieaanvraag Te bestuderen in een retrospectieve reeks van cervicale, cINI, CIN III en invasieve baarmoederhalskanker bevattende cervicale paraffine monstert de relatie tussen RANK-signalering, het immuuninfiltraat en doelen voor controlepuntinhibitie. Dit zou het voorbereidende werk moeten zijn voor FWO- of KotK-subsidieaanvraag

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Dam Peter

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Inflammatoir mammacarcinoom (IBC) is een zeldzame (+/- 5%), maar erg agressieve vorm van borstkanker die wordt gekenmerkt door een snelle progressie en metastasering. De diagnose is gebaseerd op klinische kenmerken (roodheid, oedeem, peau d'orange) en wordt pathologisch bevestigd. Ondanks een multidisciplinaire behandeling met onder meer neo-adjuvante op antracycline/taxaan gebaseerde chemotherapie blijft de 5-jaarsoverleving slechts 40% . Verder onderzoek is dus noodzakelijk. Net zoals het niet-inflammatoir mammacarcinoom (non-IBC) is IBC een heterogene groep waarin alle klassieke moleculaire subtypes voorkomen. Genexpressieanalyse, uitgevoerd door ons labo, heeft aangetoond dat de meeste verschillen in mRNA-expressie tussen IBC en non-IBC bepaald worden door deze moleculaire subtypes en dat de genen die wel verschillend tot expressie komen voornamelijk gerelateerd zijn aan het tumor stroma en de immuunrespons. Daarnaast is het opvallend dat dezelfde immuunmechanismen een rol spelen in de respons op therapie bij zowel IBC als non-IBC. De verschillen in fenotype tussen IBC en non-IBC zouden dus verklaard kunnen worden door een verschillende samenstelling van het immuun infiltraat of een minder functionele respons van het immuunsysteem bij IBC. Een belangrijke manier waarop de immuunrespons in borstkanker geblokkeerd wordt, is het voorkomen van immuuninhiberende receptoren zoals PD-L1, CTLA-4, TIM-3 en LAG-3 op immuun- en tumorcellen. Daarom willen we in dit onderzoek in eerste instantie met behulp van immunohistochemische kleuringen de samenstelling van het immuuninfiltraat beoordelen in IBC en kijken of dit verschillend is van non-IBC. Daarnaast willen we ook de expressie van verschillende immuuninhiberende receptoren nakijken. Door de associatie van verschillende celtypes of immuuninhiberende receptoren met de respons op behandeling, overleving of tumoreigenschappen na te gaan zullen we in staat zijn om te bepalen welke cellen of functionele merkers in staat zijn om respons of prognose te voorspellen. Bovendien zal de combinatie van deze gegevens met genexpressiedata van de tumor ons meer leren over welke genetische en signaaltransductie wegen een belangrijke rol spelen in de groei van IBC tumoren. Op deze manier kan dit onderzoek ook leiden tot nieuwe (immuno)therapeutische mogelijkheden als we deze wegen kunnen gaan blokkeren. 

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Dam Peter
• Co-promotor: Van Laere Steven
• Mandaathouder: Van Berckelaer Christophe

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Inflammatoir mammacarcinoom (IBC) is een zeldzame (+/- 5%), maar erg agressieve vorm van borstkanker die wordt gekenmerkt door een snelle progressie en metastasering. De diagnose is gebaseerd op klinische kenmerken (roodheid, oedeem, peau d'orange) en wordt pathologisch bevestigd. Ondanks een multidisciplinaire behandeling met onder meer neo-adjuvante op antracycline/taxaan gebaseerde chemotherapie blijft de 5-jaarsoverleving slechts 40% . Verder onderzoek is dus noodzakelijk. Net zoals het niet-inflammatoir mammacarcinoom (non-IBC) is IBC een heterogene groep waarin alle klassieke moleculaire subtypes voorkomen. Genexpressieanalyse, uitgevoerd door ons labo, heeft aangetoond dat de meeste verschillen in mRNA-expressie tussen IBC en non-IBC bepaald worden door deze moleculaire subtypes en dat de genen die wel verschillend tot expressie komen voornamelijk gerelateerd zijn aan het tumor stroma en de immuunrespons. Daarnaast is het opvallend dat dezelfde immuunmechanismen een rol spelen in de respons op therapie bij zowel IBC als non-IBC. De verschillen in fenotype tussen IBC en non-IBC zouden dus verklaard kunnen worden door een verschillende samenstelling van het immuun infiltraat of een minder functionele respons van het immuunsysteem bij IBC. Een belangrijke manier waarop de immuunrespons in borstkanker geblokkeerd wordt, is het voorkomen van immuuninhiberende receptoren zoals PD-L1, CTLA-4, TIM-3 en LAG-3 op immuun- en tumorcellen. Daarom willen we in dit onderzoek in eerste instantie met behulp van immunohistochemische kleuringen de samenstelling van het immuuninfiltraat beoordelen in IBC en kijken of dit verschillend is van non-IBC. Daarnaast willen we ook de expressie van verschillende immuuninhiberende receptoren nakijken. Door de associatie van verschillende celtypes of immuuninhiberende receptoren met de respons op behandeling, overleving of tumoreigenschappen na te gaan zullen we in staat zijn om te bepalen welke cellen of functionele merkers in staat zijn om respons of prognose te voorspellen. Bovendien zal de combinatie van deze gegevens met genexpressiedata van de tumor ons meer leren over welke genetische en signaaltransductie wegen een belangrijke rol spelen in de groei van IBC tumoren. Op deze manier kan dit onderzoek ook leiden tot nieuwe (immuno)therapeutische mogelijkheden als we deze wegen kunnen gaan blokkeren. 

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Dam Peter
• Mandaathouder: Van Berckelaer Christophe

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject