Onderzoek Samir Kumar-Singh

Abstract

Met dank aan hun hoge spatiotemporele resolutie en niet-invasieve karakter, zijn (bio)medische beeldvormingstechnieken van vitaal belang geworden om de complexe structuur en functie van het zenuwstelsel in gezondheid en ziekte te begrijpen. Zich bewust van dit unieke potentieel, verenigt μNEURO de expertises van acht complementaire onderzoeksgroepen aan Universiteit Antwerpen, waarbij we inzetten op geavanceerde neuro-beeldvormingstechnieken over schalen en modelsystemen heen om aldus impactrijk fundamenteel en klinisch neuro-onderzoek te versnellen. Bouwend op de multidisciplinaire samenwerking die succesvol tot stand werd gebracht sinds de oprichting van μNEURO 1 (2020-2025), heeft μNEURO 2 (2026-2031) tot doel om de synergie tussen zijn leden te integreren en te consolideren, om zo een internationaal zwaartepunt te worden voor multidimensionele neurowetenschappen. Technologisch beogen we om multimodale beeldvormingsdatasets met spatiotemporele resolutie (geavanceerde microscopie, MRI, PET, SPECT, CT) te verrijken met functionele informatie (fMRI, EEG, MEG, elektrofysiologie, gedrag en klinische evaluatie) en een moleculaire context (vb. vloeistof biomerkers, genetische modellen, spatiële omics) om op die manier een ongeëvenaard inzicht te bereiken in het zenuwstelsel en de mechanismes van ziektes. Biologisch omvat μNEURO een breed gamma aan neurologische aandoeningen, inclusief dementie, bewegingsstoornissen, traumatische ruggengraat- of hersenletsels, perifere neuropathieën en glioblastoma, die bestudeerd worden in een gamma van complementaire modelsystemen reikende van gezonde controles en patiënt-afgeleide organoïden en assembloïden tot fruitvliegen, knaagdieren en mensen. Met een sterke samenwerking tussen fundamentele en preklinische onderzoeksteams, methode-ontwikkelaars en klinische departementen in het Universitair Ziekenhuis Antwerpen (UZA), omvat μNEURO effectief een volledig translationeel platform voor labo-naar-bed onderzoek. Nu we deze interacties versterkt hebben en een gezamenlijke planning voor synergistische projecten hebben opgesteld, heeft μNEURO de intentie om de integratie te formaliseren door bijkomende grootschalige internationale onderzoekprojecten aan te trekken, door de interactie tussen zijn leden en kernfacilititeiten te bevorderen, en door zuurstof te geven aan high-risk high-gain onderzoek binnen het centrum en daarbuiten. Op deze manier zal μNEURO doorbraken in het ruime veld van neurowetenschappen realiseren. Door de focus op technologisch en biologische innovaties en het stroomlijnen van de translationele pijplijn voor de ontdekking en validatie van nieuwe biomerkers en therapeutische middelen, beoogt μNEURO daarenboven om een lange termijn impact te realiseren op de groeiende maatschappelijke druk van zeldzame en meer voorkomende ziektes van het zenuwstelsel, daarbij aansluiting vindend met belangrijke onderzoeksprioriteiten van de Universiteit Antwerpen, België en Europa.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Sijbers Jan
• Co-promotor: Baets Jonathan
• Co-promotor: Bertoglio Daniele
• Co-promotor: Bruffaerts Rose
• Co-promotor: De Vos Winnok
• Co-promotor: Ellender Tommas
• Co-promotor: Kumar-Singh Samir
• Co-promotor: Snoeckx Annemiek
• Co-promotor: Stroobants Sigrid
• Co-promotor: Timmerman Vincent
• Co-promotor: Van Dyck Pieter
• Co-promotor: Verhoye Marleen

Onderzoeksgroep(en)

• Visielab

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Zwangere vrouwen hebben een verhoogd risico op ernstige mpox-ziekte, maar de onderliggende mechanismen blijven ongrijpbaar. Om het veranderde transmissiepatroon van MPXV en de impact ervan op deze kwetsbare bevolking beter te begrijpen, wil PREGMPOX de omvang van de verspreiding van MPXV onder zwangere vrouwen in Zuid-Kivu en aangrenzende regio's beoordelen door middel van zowel passieve als actieve surveillance. Bij passief toezicht wordt gebruik gemaakt van bestaande gezondheidsgegevens van lokale faciliteiten, waarbij gerapporteerde gevallen worden vastgelegd, terwijl bij actief toezicht directe betrokkenheid van de gemeenschap betrokken zal zijn om niet-gemelde gevallen te identificeren en te documenteren. Op onderzoekslocaties in hotspotgebieden zal de prevalentie van MPXV-infectie onder zwangere vrouwen worden onderzocht en mogelijke transmissieroutes worden bepaald. Bovendien heeft ons project als doel het documenteren en analyseren van ongunstige zwangerschapsresultaten die verband houden met MPXV-infectie, zoals spontane verliezen, doodgeboorten, vroeggeboorte en neonatale infectie. Zwangere MPXV+-vrouwen zullen worden gevraagd om deel te nemen aan een cohortonderzoek waarin ze zullen worden gevolgd tot de bevalling om de zwangerschapsresultaten, de immuunrespons van de moeder, de overvloed aan virussen en pathologische veranderingen in de placenta te documenteren. Dit zal helpen bij het bepalen van specifieke risicofactoren en vormen en frequenties van verticale overdracht op het ongeboren kind, en zal een lijst genereren van klinische en immunologische voorspellers voor nadelige gevolgen voor zwangere vrouwen en pasgeborenen. Als voorwaarde om de veiligheid van het MVA-BN-vaccin en de behandeling met tecovirimat bij zwangere vrouwen te evalueren, zullen we een uitgebreid register van ongunstige zwangerschapsuitkomsten creëren, met behulp van een geneesmiddelenbewakingsmodel om bijwerkingen na immunisatie en behandeling te monitoren en analyseren. De resultaten van onze multidisciplinaire onderzoeken zullen van cruciaal belang zijn voor het ontwikkelen van richtlijnen en aanbevelingen om mpox effectiever te behandelen tijdens de zwangerschap, en voor het mogelijk beïnvloeden van het mondiale gezondheidsbeleid.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Siewe Fodjo Joseph Nelson
• Co-promotor: Colebunders Robert
• Co-promotor: Jacquemyn Yves
• Co-promotor: Kumar-Singh Samir

Onderzoeksgroep(en)

• Instituut voor Globale Gezondheid (GHI)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Colorectale kanker (CRC) is wereldwijd de derde gediagnosticeerde kanker en de vierde doodsoorzaak van kanker. Een veranderd microbioom, ook bekend als dysbiose, wordt vaak gezien bij CRC-patiënten. Radiotherapie en immunotherapie zijn bekende behandelingsopties voor colorectale kanker, maar worden geassocieerd met toxiciteit en heterogene responsen. Van fecale microbiotransplantatie (FMT) is aangetoond dat het de stralingsgeïnduceerde toxiciteit en dysbiose bij muizen vermindert en de immunotherapierespons bij patiënten verbetert. Tot op heden is FMT nooit geïntroduceerd bij de duale therapie van radiotherapie en immunotherapie. Daarom is het niet duidelijk of deze gecombineerde behandeling zal resulteren in een beter behandelingsresultaat, minder bijwerkingen, tumorbelasting enz. In dit project willen we eerst de effecten van dubbele radiotherapie en immunotherapie karakteriseren met behulp van het beproefde CRC-muismodel azoxymethaan (AOM)/dextran natriumsulfaat (DSS). CRC muizen zullen worden behandeld met radiotherapie, immunotherapie of dubbele radiotherapie en immunotherapie, waarna diagnostische microbiële biomarkers voor immunotherapie responsiviteit en voorspellende microbiële biomarkers voor het resultaat van de behandeling zullen worden bepaald. Bovendien zijn wij van plan te bestuderen of en hoe FMT bestralingsgeïnduceerde dysbiose en immunotherapie-efficiëntie kan aanpakken. Gedurende het hele experiment zullen fecale monsters worden verzameld en gebruikt om 16S microbiële profilering uit te voeren. Tumorbelasting (aantal, grootte, oppervlakte), histo-pathologische analyse (bv. stamcelproliferatie, apoptose, mucusvorming), inflammatoire/immunologische markers en proteomische analyse zullen worden uitgevoerd en gecorreleerd met de microbiële dynamiek om voorspellende en diagnostische biomarkers voor het resultaat van de behandeling en bijwerkingen te identificeren. Bovendien zullen flowcytometrieanalyse, kleuringen en eiwitkwantificatietests voor tight junctions worden gebruikt om de translocatie van bacteriën te beoordelen. FMT zal worden ingebracht in een anaërobe zak en soortgelijke experimenten als hierboven uiteengezet zullen worden uitgevoerd om na te gaan of FMT het resultaat van de behandeling en de neveneffecten kan verbeteren. Meta-proteomics en meta-transcriptomics zullen worden uitgevoerd en worden geïntegreerd in een integratieve omics-analyse met de metagenomics om de functionele betrokkenheid van FMT bij de verbetering van het behandelingsresultaat en de neveneffecten te helpen begrijpen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Malhotra Surbhi
• Co-promotor: Kumar-Singh Samir

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium voor Medische Microbiologie (LMM)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Het Centrum voor Geavanceerde Microscopie Antwerpen (ACAM) biedt een hoogwaardige service voor het visualiseren van biologische stalen op nano- tot mesoschaal. Haar missie is om een attractiepool te zijn voor hoogstaande microscopie en kwantitatieve beeldvormingsexpertise en om zo onderzoeksexcellentie aan de Universiteit Antwerpen te bevorderen. Om dit te realiseren, biedt ACAM ondersteuning bij projectplanning, staalvoorbereiding, microscoopselectie en - gebruik, beeldanalyse en -visualisatie en interpretatie. ACAM beheert 10 geavanceerde microscoopsystemen, een server voor beeldgegevensopslag en verschillende werkstations voor beeldanalyse. Hoogdimensionele beeldvorming is een speerpunt met light sheet microscopie, ultrasnelle live cell imaging en high-throughput microscopie als voornaamste technologieën. Naast het verwerven en onderhouden van nieuwe hardware, ontwikkelt ACAM zijn eigen software-algoritmes en evalueert de faciliteit nieuwe experimentele opstellingen. Er worden routinematig trainingen en thematische cursussen georganiseerd zodat er voldoende achtergrondinformatie is over nieuwe technologieën, optimaal gebruik van apparatuur en experimentele reproduceerbaarheid. ACAM voert een open science-beleid en investeert om alle data te laten voldoen aan het FAIR-principe. Door een brede waaier aan technologiën aan te bieden en door de nieuwe evoluties binnen de microscopie nauw op te volgen, wil ACAM onderzoekers in staat stellen om wetenschap met een hoge impact uit te voeren.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Vos Winnok
• Promotor: Timmermans Jean-Pierre
• Co-promotor: De Vos Winnok
• Co-promotor: Kumar-Singh Samir
• Co-promotor: Pintelon Isabel
• Co-promotor: Timmermans Jean-Pierre

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium voor celbiologie en histologie

Project website

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

De COVID-19-pandemie heeft de noodzaak van gezamenlijke inspanningen voor de ontwikkeling van vaccins in Europa onderstreept. Het door de EU gefinancierde VACCELERATE-project creëert een platform dat alle Europese belanghebbenden bij de ontwikkeling van vaccins met elkaar verbindt. VACCELERATE brengt klinische proef- en laboratoriumlocaties in heel Europa in kaart en identificeert de beste locaties voor het uitvoeren van fase 2- en 3-vaccinproeven. Een vrijwilligersregister biedt toegang tot proefdeelnemers. Het netwerk coördineert de laboratoriumondersteuning en biedt gestandaardiseerde tests en onderzoeksprotocollen. VACCELERATE identificeert en deelt opkomende volksgezondheidsvragen, geeft antwoorden via zijn eigen klinische onderzoeken en verleent expertise en tastbare steun aan vaccinontwikkelaars uit de industrie en de academische wereld. Met deze inspanningen creëren de VACCELERATE-partners een netwerk dat klaar is om opkomende pandemieën het hoofd te bieden en de capaciteit voor de ontwikkeling van vaccins in Europa te vergroten.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Kumar-Singh Samir

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium voor celbiologie en histologie

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Teneinde de grenzen van de gepersonaliseerde geneeskunde te verleggen, maakt IMARK maximaal gebruik van de stevige aan de Universiteit Antwerpen verankerde expertise op het gebied van biomedische beeldvorming. Door moleculaire en structurele patronen in ruimte en tijd in kaart te brengen, wil IMARK sneller nieuwe biomerkers identificeren en ontwikkelen. Daartoe hebben zich in het consortium een aantal onderzoeksgroepen verenigd met complementaire kennis en apparatuur die alle aspecten van op beeldvorming gebaseerd fundamenteel onderzoek, preklinische validering en klinische evaluatie bestrijken. IMARK beschikt over moderne infrastructuur voor elektronen- en lichtmicroscopie, massaspectrometrie beeldvorming, MRI, CT, PET en SPECT. Daarnaast ontwikkelen de IMARK-partners correlatieve beeldvormende methoden ter dataverrijking en werken ze aan op maat gemaakte beeldanalyse-protocollen/oplossingen waarmee krachtige, kwalitatieve uitlezingen verkregen worden. Dankzij deze unieke bundeling van technologie en expertise is IMARK de ideale, bevoorrechte partner voor samenwerking tussen de particuliere en publieke sector en beschikt het over een strategisch voordeel om zijn reeds substantiële IP-portfolio nog verder uit te breiden. De belangrijkste toepassingsgebieden van het consortium zijn neurowetenschappen en oncologie. Vermits de IMARK-partners samenwerken of geaffilieerd zijn met het Universitair Ziekenhuis Antwerpen en het Universitair Psychiatrisch Centrum Duffel, is er rechtstreeks toegang tot patiëntengegevens/-stalen en zijn er volop mogelijkheden voor translationeel onderzoek.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Vos Winnok
• Co-promotor: Baets Jonathan
• Co-promotor: Baggerman Geert
• Co-promotor: Bertoglio Daniele
• Co-promotor: Bogers John-Paul
• Co-promotor: Coppens Violette
• Co-promotor: Elvas Filipe
• Co-promotor: Keliris Georgios A.
• Co-promotor: Kumar-Singh Samir
• Co-promotor: Mertens Inge
• Co-promotor: Morrens Manuel
• Co-promotor: Staelens Steven
• Co-promotor: Stroobants Sigrid
• Co-promotor: Timmerman Vincent
• Co-promotor: Timmermans Jean-Pierre
• Co-promotor: Verhaeghe Jeroen
• Co-promotor: Verhoye Marleen
• Mandaathouder: Lanens Dirk
• Mandaathouder: Prasad Aparna

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium voor celbiologie en histologie

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Het ORCHESTRA-project biedt een innovatieve aanpak om te leren van de SARS-CoV-2-gezondheidscrisis en aanbevelingen te doen om de paraatheid voor toekomstige uitbraken te vergroten. Het belangrijkste resultaat van het project is de creatie van een nieuw pan-Europees cohort dat voortbouwt op bestaande en nieuwe grootschalige bevolkingscohorten in Europese en niet-Europese landen. ORCHESTRA heeft tot doel diepgaande laboratoriumtesten uit te voeren op monsters die zijn verzameld van Covid-19-patiënten tijdens de acute fase en tijdens langdurige gevolgen, evenals follow-up-personen na vaccinatie. Laboratoria van de Universiteit Antwerpen bestuderen virale varianten en de dynamiek van het respiratoire microbioom (Surbhi Malhotra), evenals de analyse van de humorale en celgemedieerde immuunresponsen en cytokinome profielen (Samir Kumar -Singh). Het werkpakket voor laboratoriumanalyse heeft ook tot doel de rol van menselijke genetica, epigenetica en van het darmmicrobioom in de pathogenese en prognose van ziekten te begrijpen. Dit grote geconsolideerde wet-lab WP wordt geleid door de Universiteit Antwerpen. Het project wordt gefinancierd door het onderzoeks- en innovatieprogramma Horizon 2020 van de Europese Unie in het kader van het ERAvsCORONA-actieplan dat gezamenlijk is ontwikkeld door de diensten van de Commissie en de nationale autoriteiten.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Malhotra Surbhi
• Co-promotor: Kumar-Singh Samir

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium voor Medische Microbiologie (LMM)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Het ORCHESTRA project biedt een innovatieve benadering om te leren van de SARS-CoV-2 gezondheidscrisis en om aanbevelingen te formuleren om de paraatheid voor toekomstige uitbraken te vergroten. Het belangrijkste resultaat van het project is de oprichting van een nieuw pan-Europees cohort dat is opgebouwd uit bestaande en nieuwe grootschalige bevolkingsgroepen in Europese en niet-Europese landen. Gegevensanalyse door middel van een federatieve leertechniek ondersteund door mogelijkheden voor geavanceerde modelleringscapaciteiten zal de integratie mogelijk maken van epidemiologische, klinische, microbiologische en genotypische aspecten van populatie-gebaseerde cohorten met milieu- en sociaaleconomische kenmerken. Het ORCHESTRA-cohort zal SARS-CoV-2-geïnfecteerde en niet-geïnfecteerde individuen van alle leeftijden en condities omvatten, waardoor een retrospectieve evaluatie van risicofactoren om de ziekte op te lopen alsook progressie van de ziekte, een toekomstige follow-up gericht op het onderzoeken van de gevolgen en analyse van vaccinatierespons wanneer vaccins beschikbaar zullen zijn. Om deze onderzoeksvragen beter aan te pakken, zal het ORCHESTRA-cohort voldoende steekproefsgewijze vertegenwoordigers van de algemene bevolking, COVID-19-patiënten en speciale risicopopulaties van kwetsbare individuen en gezondheidswerkers omvatten. Het project zal ook de gezondheidskosten van COVID-19 beoordelen, met speciale nadruk op vertraagde gezondheidsdiensten in de kwetsbare bevolkingsgroepen. De deelname van niet-Europese en lage-middeninkomenslanden en een wereldwijde COVID-19-begeleidingsgroep van belangrijke belanghebbenden en onderzoekers van succesvolle klinische onderzoeken die zich bezighouden met therapeutische benaderingen van COVID-19, zorgt ervoor dat alle benodigde expertise wordt opgenomen en dat aanbevelingen worden vertaald naar verschillende sociale en economische instellingen. Het project zal een aanzienlijke invloed hebben op het reactievermogen op SARS-CoV-2 en kan worden gebruikt als model voor het reactievermogen op nieuwe bedreigingen voor de volksgezondheid. Specifiek zullen in dit werkpakket verschillende cytokines en chemokines uit bloed van COVID-19-patiënten worden bestudeerd en zullen markers die de ernst van de ziekte, mortaliteit en / of sequelae op lange termijn voorspellen, worden geïdentificeerd in samenwerking met andere partners van ORCHESTRA.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Kumar-Singh Samir
• Co-promotor: Malhotra Surbhi

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium voor celbiologie en histologie

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Neuropathologie is een interdisciplinair onderzoeksveld waarbij beeldvorming en beeldgestuurde interventies onmisbaar geworden zijn. De snelle groei van diepgravende onderzoekstechnologieën en de verschillende schalen waarop deze werken, hebben echter geleid tot een knelpunt op het niveau van integratie, enerzijds van de verschillende beeld datasets onderling, en anderzijds van de multimodale beeldinformatie met omics-afgeleide en klinische gegevensbanken. Om te voldoen aan de groeiende nood voor holistische interpretatie van multischaal- (molecule, cel, organ(oid), organisme) en meerlagige (beeldvorming, omica, chemo-fysisch) informatie over de (dys)functie van het centraal en perifeer zenuwstelsel, stellen we μNEURO voor, een consortium dat bestaat uit 8 gevestigde teams met complementaire expertise in neurologie, biomedische en microscopische beeldvorming, elektrofysiologie, functionele genetica and geavanceerde data analyse. Het doel van μNEURO is om neuropathologisch onderzoek te stimuleren en nieuwe pathogene mechanismen te identificeren die betrokken zijn bij neuro-ontwikkelings- and -degeneratieve aandoeningen (bvb., Alzheimer's ziekte, epilepsie, Charcot-Marie-Tooth) en dit op een cel-tot-organisme brede schaal. Het verwerken van grote spatiotemporele beeld data en de cross-correlatie van multimodale beelden met gerichte verstoringen staat centraal. Bovendien zal de inclusie van (pre) klinische teams de vertaling naar een klinische setting versnellen en toelaten klinische gevallen te doorgronden met behulp van dier- en cellulaire modellen. Als kenniscentrum voor neuro-georiënteerde beeldomica bevordert μNEURO vooruitgang voor de universiteit en de gemeenschap, waaronder i) nieuwe inzichten in moleculaire pathways van aandoeningen van het zenuwstelsel; ii) nieuwe hulpmiddelen en modellen die uitgebreide experimenten en integrale analyse mogelijk maken; iii) verbeterde translationele pipeline voor ontwikkelen en validatie van nieuwe diagnostische biomarkers en therapeutische chemische samenstellingen; iv) verbeterde zichtbaarheid, samenwerking en internationaal gewicht en concurrentievoordeel voor grote multi-partner onderzoeksprojecten.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Sijbers Jan
• Co-promotor: Baets Jonathan
• Co-promotor: Cras Patrick
• Co-promotor: De Vos Winnok
• Co-promotor: Giugliano Michele
• Co-promotor: Kumar-Singh Samir
• Co-promotor: Staelens Steven
• Co-promotor: Stroobants Sigrid
• Co-promotor: Timmerman Vincent
• Co-promotor: Timmermans Jean-Pierre
• Co-promotor: Verhoye Marleen
• Co-promotor: Weckhuysen Sarah

Onderzoeksgroep(en)

• Visielab

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

SARS-CoV-2 infectie leidt meestal tot milde klachten, maar sommigen ontwikkelen een ernstige longontsteking die verder kan evolueren tot orgaanfalen en zelfs sterfte. In dit project wensen we de factoren te identificeren die de ernst van COVID-19 kunnen bepalen. Op basis van eigen data hebben we aangetoond dat de expressie van mucines door SARS-CoV-2 significant wordt verhoogd. Overmatige mucine productie wordt ook bij ernstig zieke COVID-19 patiënten waargenomen wat het herstel bemoeilijkt. Daarom zullen we eerst verschillende mucines karakteriseren voor hun rol in zowel de initiatie als progressie van COVID-19. Ten tweede kampen ernstig zieke patiënten ook met zuurstoftekort. Dit kan mogelijks verklaard worden door de extreme interstitiële vochtophoping die recent werd vastgesteld in de longen van overleden patiënten. Het slecht functioneren van aquaporines (AQPs) zou hier aan de basis kunnen liggen en zal verder onderzocht worden. Dit is van groot therapeutisch belang voor COVID-19, aangezien reeds is aangetoond dat specifieke AQP remmers longschade verminderen en de hypersecretie van mucines blokkeren. Ten slotte is mucine expressie ook een cruciale factor in de microbioom huishouding. Een verstoring ervan, alsook co-infecties met respiratoire pathogenen en de virale genomische diversiteit kunnen een rol spelen in het verloop van ziekte. Het identificeren van factoren die het verloop van COVID-19 bepalen, zal leiden tot identificatie van nieuwe targets voor behandeling.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Winter Benedicte
• Co-promotor: Jorens Philippe
• Co-promotor: Kumar-Singh Samir
• Co-promotor: Malhotra Surbhi
• Co-promotor: Smet Annemieke
• Co-promotor: Verstraeten Aline

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium Experimentele geneeskunde en Pediatrie (LEMP).

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Digitale pathologie laat toe om volledige weefselcoupes aan hoge snelheid en hoge resolutie te fotograferen, om ze nadien direct te bekijken net zoals bij standaard microscopie. Niet enkel creëert deze toepassing een permanent archief van histologische coupes welke gemakkelijk met medewerkers gedeeld kunnen worden, een ander belangrijk aspect is de mogelijkheid tot snelle analyse, kwantificatie en pathologische interpretatie van volledige coupes, wat onmisbaar is in hedendaags preklinisch en klinisch onderzoek. Gezien deze toepassingen willen we binnen de UA een hoge-resolutie slidescanner aanschaffen, die tot op heden jammer genoeg nog niet aanwezig is aan de universiteit. Het kunnen beschikken over een dergelijk toestel zal niet alleen het onderzoek wezenlijk versnellen en bevorderen in de respectievelijke onderzoeksgroepen van de promotoren, maar in praktisch elke onderzoekgroep aan de UA die betrokken is met pre-klinisch of klinisch histopathologisch onderzoek. We zijn overtuigd dat de aanschaf van een hoge-resolutie digitale scanner voor histologische coupes onderzoeksgroepen verbonden aan UA zal helpen om bij te blijven in het competitief biomedisch onderzoeksveld, samenwerkingen tussen labo's, zowel intern als met externe academische partners, zal aanmoedigen en faciliteren, en extra inkomsten zal genereren door dienstverlening aan industriële partners.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Kumar-Singh Samir
• Co-promotor: Stroobants Sigrid
• Co-promotor: Timmermans Jean-Pierre
• Co-promotor: Vervaet Benjamin

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium voor celbiologie en histologie

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Longontsteking is een van de meest voorkomende oorzaken van ziekenhuisinfecties met een mortaliteit van meer dan 30%. Eén op drie patiënten die mechanische beademing krijgen, ontwikkelt ventilator-geassocieerde pneumonie (VAP). Ondanks deze hoge incidentie en mortaliteit, blijft de ziektepathogenese van VAP slecht begrepen. Pseudomonas aeruginosa en Staphylococcus aureus zijn de meest voorkomende oorzaken van VAP en veroorzaken samen tot 50% mortaliteit. Recent werk in ons laboratorium heeft een immunosuppressieve rol van mechanische ventilatie aan het licht gebracht die waarschijnlijk een rol speelt bij de pathogenese van VAP. Deze data, samen met de observaties dat VAP polymicrobieel is -- hoewel één of twee organismen vaak de overhand hebben -- en dat polymicrobiële flora een belangrijke oorzaak zou kunnen zijn van immunosuppressie bij sepsis en enkele andere infectie-gerelateerde aandoeningen, hebben geleid tot de onderzoekshypothese dat polymicrobiële flora in de geventileerde longen geassocieerd is met lokale immunosuppressie en samen met MV-geïnduceerde immunosuppressie leidt tot groei van pathogene bacteriën in het voorzaken van VAP. Daarnaast willen we ook de immunosuppressieve rol van Staphylococcus spp. bij VAP-pathogenese ontrafelen, omdat van deze organismen bekend is dat zij een immuunmodulerende rol hebben en vaak samen worden gevonden bij VAP-patiënten. Ten slotte willen we de belangrijkste interacties tussen P. aeruginosa en S. aureus in gehumaniseerde muismodellen vaststellen, die samen met de andere doelstellingen belangrijke, en misschien ook drug-targetable stappen in de pathogenese van VAP kunnen onthullen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Kumar-Singh Samir
• Co-promotor: Goossens Herman
• Mandaathouder: Jairam Ravi Kumar

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium voor celbiologie en histologie

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

De diagnostiek speelt een grote rol in de begeleiding van gezondheidsprofessionals en hoe zij infectieziekten behandelen. In de gemeenschapszorg worden antibiotica vaak overmatig gebruikt en onnodig voorgeschreven, wat AMR in de hand werkt. VALUE-Dx heeft als doel om op Europese schaal bewijs te leveren voor de relevantie van de diagnostiek in de strijd tegen AMR op medisch en economisch vlak, evenals voor de volksgezondheid. Hierbij gaat de aandacht vooral naar acute infecties van de luchtwegen opgelopen in de gemeenschapszorg, aangezien die het meeste aanleiding geven tot medische raadpleging en oneigenlijk gebruik van antibiotica. De resultaten van VALUE-Dx zouden van toepassing kunnen zijn op andere veel voorkomende infecties zoals urineweginfecties, bloedbaaninfecties (sepsis) en infecties van de luchtwegen opgelopen in ziekenhuizen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Goossens Herman
• Co-promotor: Coenen Samuel
• Co-promotor: Kumar-Singh Samir
• Co-promotor: Malhotra Surbhi

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium voor Medische Microbiologie (LMM)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Colorectale kanker (CRC) is het op twee na meest voorkomende type kanker. Recente gegevens, die gebaseerd zijn op studies van het metagenoom en experimentele modellen, suggereren een sterk verband tussen het darmmicrobioom en CRC ontwikkeling. Verschillende studies waarbij het darmmicrobioom van CRC patiënten met gezonde individuen vergeleken wordt, hebben een significante verschuiving in microbiële samenstelling aangetoond. Dit verschijnsel wordt aangeduid als intestinale dysbiose. Radiotherapie heeft een complementaire rol bij de behandeling van CRC. Er is echter aangetoond dat het gebruik van radiotherapie mucositis en ulceratie veroorzaakt wat kan leiden tot intestinale dysbiose bij CRC patiënten. Het doel van dit project is nieuwe inzichten te verwerven die kunnen bijdragen aan een beter management van CRC. De onderzoekshypothese stelt dat fecale microbioom transplantatie de oplossing is voor (stralings geïnduceerde) intestinale dysbiosis en daardoor bescherming kan bieden tegen CRC recidief.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Kumar-Singh Samir
• Co-promotor: Malhotra Surbhi
• Mandaathouder: Wouters Shari

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium voor celbiologie en histologie

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project heeft als doel de huidige sequentie infrastructuur, beschikbaar aan de Universiteit Antwerpen (UA), naar een volgend niveau te tillen door middel van de aankoop van een derde generatie sequentie (3GS) platform. Het toppunt van deze derde generatie sequencers, de PacBio Sequel, maakt gebruik van het natuurlijk replicatieproces om individuele DNA moleculen uit te lezen tijdens het replicatieproces. 3GS opent op die manier nieuwe deuren voor sequentie-gebaseerd onderzoek voor dit consortium dat bestaat uit 14 UA onderzoeksgroepen uit verschillende vakgebieden zoals geneeskunde, biologie en bioinformatica. Bijkomend hebben een aantal derde partijen toegezegd deze technologie te willen gebruiken voor hun lopende en toekomstige onderzoeksprojecten. Binnen dit consortium zal 3GS gebruikt worden om prokaryote en eukaryote genomen te sequeneren, inclusief moeilijk te sequeneren deelgebieden, nieuwe genen en mutaties te identificeren in diverse zeldzame Mendeliaanse stoornissen, epigenetische modificaties te identificeren om aldus een beter begrip te krijgen van biologische processen zoals genexpressie en gastheer-pathogeen interacties, het microbioom van de mens, muis en omgeving in kaart te brengen en dit in relatie met bepaalde ziektebeelden en verschillende stresfactoren uit de omgeving, nieuwe preventiestrategieën te ontwikkelen voor infectiegeassocieerde ziekten met het oog op betere doelwitten voor medicijnen. De analyse van de grote hoeveelheden genoom en transcriptoom data van de verschillende onderzoeksgroepen zal gecoördineerd worden door de UZA/UA bioinformatica groep Biomina

Onderzoeker(s)

• Promotor: Malhotra Surbhi
• Co-promotor: Kumar-Singh Samir
• Co-promotor: Laukens Kris
• Co-promotor: Mortier Geert
• Co-promotor: Smet Annemieke
• Co-promotor: Vanden Berghe Wim
• Co-promotor: Van Rie Annelies

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium voor Medische Microbiologie (LMM)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Pneumonie is een van de meest voorkomende oorzaken van ziekenhuisinfecties met sterftecijfers van meer dan 33%. Eén op drie patiënten die mechanische ventilatie krijgen ontwikkelt ventilator-geassocieerde pneumonie. Ondanks deze hoge incidentie en mortaliteit, blijft de ziektepathogenese van beademingsgerelateerde pneumonie slecht begrepen. Recent werk in ons laboratorium heeft een immunosuppressieve rol van mechanische ventilatie aan het licht gebracht bij het veroorzaken van ventilator-geassocieerde pneumonie en zou verder bestudeerd worden in dit project.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Kumar-Singh Samir
• Mandaathouder: Van Averbeke Vincent

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium voor celbiologie en histologie

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds IWT/FWO. UA levert aan IWT/FWO de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Kumar-Singh Samir
• Mandaathouder: 's Jongers Bart

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium voor celbiologie en histologie

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

In het kader van dit project wordt een methode tot stand gebracht om de microscopische opnames van grotere aantallen biologische stalen te automatiseren en te standaardiseren. Dit, zowel voor histologische coupes als voor celculturen. Hiervoor wordt een beroep gedaan op een combinatie van optica, robotica en biologische beeldinformatica.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Vos Winnok
• Co-promotor: Bogers John-Paul
• Co-promotor: Kumar-Singh Samir
• Co-promotor: Maudsley Stuart
• Co-promotor: Timmerman Vincent
• Co-promotor: Van Der Linden Annemie

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium voor celbiologie en histologie

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds EU. UA levert aan EU de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Kumar-Singh Samir

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium voor celbiologie en histologie

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Infectieziektemodellen in vitro alsook in vivo diermodellen worden veel gebruikt om de klinische translatiemogelijkheden in te schatten. Het project is gericht op het ontwikkelen van nieuwe diermodellen voor moeilijk te behandelen infecties. Daamaast wenst men meer inzicht te verwerven in microbiele antibiotica resistentiemechanismen in relatie tot de totale microbiele populatie en antibioticumtherapie.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Goossens Herman
• Co-promotor: Kumar-Singh Samir
• Co-promotor: Malhotra Surbhi

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium voor Medische Microbiologie (LMM)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Acute longschade blijft wereldwijd de derde belangrijkste doodsoorzaak, en het wordt verondersteld dat buitensporige inflammatoire reacties betrokken zouden zijn. De precieze rol van dipeptidyl peptidasen (DPPs; een familie van enzymen die dipeptiden afsplitsen van de aminoterminus van peptiden) in de pathofysiologie van acute longschade is onvoldoende begrepen. Ruim gezien bestaat de DPP-familie uit DPPIV, fibroblast activerend proteïne α (FAP), prolyl oligopeptidase (PREP), DPP8 en DPP9. DPPIV-inhibitoren worden gebruikt bij de behandeling van diabetes type 2, maar er zijn ook meer en meer aanwijzingen voor andere functies van DPPIV. Ondanks een vermeende rol van individuele peptidasen bij longaandoeningen blijft de kennis over DPPs bij acute longschade beperkt. Eerder hebben we aangetoond dat DPPIV-inhibitoren beschermen tegen schade ten gevolge van ischemie-reperfusie van de long. Los daarvan hebben we vastgesteld dat DPP9 een rol speelt bij de activering van macrofagen, welke een belangrijke speler zijn bij acute longschade. Doel van het huidige project is om de hypothese te verkennen dat DPPIV, DPP9 en verwante peptidasen een rol spelen in de pathofysiologie van acute longschade. We zullen de expressie van DPPs bestuderen in muismodellen voor zowel infectieuze als niet-infectieuze acute longschade. Vervolgens, zullen we het effect bepalen van de remming van DPPIV op de uiteindelijke letsels, en zal nagegaan worden of DPPs een rol hebben in longmacrofagen. We zullen de bevindingen bij proefdieren vergelijken met metingen in menselijk weefsel om het translationele potentieel van onze resultaten te bestuderen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Adriaensen Dirk
• Co-promotor: De Meester Ingrid
• Co-promotor: Kumar-Singh Samir
• Co-promotor: Lambeir Anne-Marie
• Co-promotor: Van Schil Paul

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium voor celbiologie en histologie

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds de Herculesstichting. UA levert aan de Herculesstichting de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Maes Louis
• Co-promotor: Delputte Peter
• Co-promotor: De Meyer Guido
• Co-promotor: Dewilde Sylvia
• Co-promotor: Kumar-Singh Samir
• Co-promotor: Lambeir Anne-Marie
• Co-promotor: Lebeer Sarah
• Co-promotor: Leroy Jo
• Co-promotor: Van Cruchten Steven
• Co-promotor: Wenseleers Wim

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium voor Microbiologie, Parasitologie en Hygiëne (LMPH)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project kadert in een onderzoeksopdracht toegekend door de Universiteit Antwerpen. De promotor levert de Universiteit Antwerpen de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd door de universiteit.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Kumar-Singh Samir

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium voor celbiologie en histologie

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Ventilatie geassocieerde longontsteking is een belangrijke oorzaak van mortaliteit en morbiditeit bij gehospitaliseerde patiënten. Om de etiopathogenese van deze ziekte te bestuderen worden knaagdiermodellen van longontsteking ontwikkeld en gekarakteriseerd gebruik makende van histopathologie, microbiologie, transcriptomics en proteomics van zowel de gastheer als de bacterie. Mogelijke uitgesproken pathogene stappen zullen verder gevalideerd worden gebruik makende van patiënten stalen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Kumar-Singh Samir
• Mandaathouder: Bielen Kenny

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium voor celbiologie en histologie

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project betreft fundamenteel kennisgrensverleggend onderzoek gefinancierd door het Fonds voor Wetenschappelijk Onderzoek-Vlaanderen. Het project werd betoelaagd na selectie door het bevoegde FWO-expertpanel.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Goossens Herman
• Co-promotor: Kumar-Singh Samir
• Co-promotor: Malhotra Surbhi

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Het project heeft als doel beeldanalyse parameters te identificeren in muismodellen voor de ziekte van Alzheimer. De geïdentificeerde beeldanalyse parameters zullen geëvalueerd worden voor omkering naar normale waarden in muizen behandeld met geneesmiddelen die in staat zijn Aβ te verwijderen of met vasoactieve geneesmiddelen. Deze analyse zal niet alleen diagnostische weefsel beeldparameters voor high-throughput screening van geneesmiddelen in muismodellen geven, maar zal ook leiden tot belangrijke inzichten in de etiopathogenese van de ziekte.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Kumar-Singh Samir

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium voor celbiologie en histologie

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Chronische neurologische aandoeningen zoals epilepsie en schizofrenie zijn erg moeilijk te behandelen en hebben een nefaste impact op de levenskwaliteit van patiënten en hun omgeving. Tot op heden is er geen therapie beschikbaar die deze ziektebeelden kan genezen of de ontwikkeling en progressie ervan kan vertragen. De aard van de aandoeningen is uitermate complex en waarschijnlijk liggen uiteenlopende dysfuncties die zowel spatieel als temporeel variëren aan de basis. Opmerkelijk is dat voorafgaand aan de ontwikkeling van het symptomatische ziektebeeld er een jarenlange "stille" of "latente" periode optreedt waar uiterlijke symptomen afwezig zijn. Wetenschappelijk onderzoek suggereert dat dit gerelateerd kan worden aan een traumatische gebeurtenis (bv. status epilepticus, koortsstuipen, infectie, een genetisch deficit, etc.) die zich voordoet tijdens een kritische fase in de levensloop. Patiënten worden meestal pas gediagnostiseerd in een verder stadium van de aandoening, gekenmerkt door klinische symptomen. Momenteel is er weinig humaan onderzoek gedaan naar de latente periode omdat lange-termijn prospectieve studies tijdens deze stille periode erg moeilijk op te starten zijn. Ons begrip van de neurofysiologische processen die zich afspelen tijdens deze kritische fase van de ontwikkeling van deze ziektes is dan ook beperkt. Het is bijvoorbeeld niet geweten welke factoren ertoe bijdragen dat slechts een bepaalde groep van individuen uiteindelijk zal geaffecteerd zijn door de aandoening. Een beter inzicht hierin kan potentieel leiden tot vroege identificatie en behandeling van risicopatiënten. Wetenschappelijk onderzoek geeft aan dat neuroinflammatie een belangrijke rol speelt in het herorganiseren van neuronale netwerken na een traumatische gebeurtenis. Dit onderzoek zal de ontwikkeling van neuroinflammatie opvolgen in relatie met de functionele integriteit van de hersenen in proefdiermodellen met behulp van Positron Emission Tomography (PET). In vivo beeldvorming die gebruik maakt van biomerkers is een nieuwe en veelbelovende discipline die ons inzicht in deze ziektebeelden zal vergroten en de ontwikkeling van nieuwe medicijnen zal bevorderen. De recente technologische vooruitgang op het vlak van toegewijde beeldvorming van kleine proefdieren, laat onderzoekers voor het eerst toe om basisonderzoek op een niet-invasieve longitudinale manier uit te voeren. Het translationeel karakter van het onderzoeksvoorstel zal daarom de implementatie van basiswetenschappelijke kennis naar humane toepassingen faciliteren.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Dedeurwaerdere Stefanie
• Co-promotor: Kumar-Singh Samir
• Co-promotor: Staelens Steven

Onderzoeksgroep(en)

• Translationele Neurowetenschappen (TNW)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Progranuline (GRN) is een multifunctionele groeifactor die tot expressie komt in meerdere weefsels, waaronder ook het centrale zenuwstelsel. GRN is betrokken bij verscheidene belangrijke cellulaire processen, waaronder celcyclus progressie, celbeweeglijkheid, wondheling en inflammatie, en een reductie van GRN leidt tot frontotemporale dementie (FTD). Het precieze mechanisme onderliggend aan GRN gemedieerde celproliferatie en neuronale overleving alsook de link met TDP-43 dat wordt gekliefd, gefosforyleerd en afgezet als intraneuronale inclusies in FTD patiënten, is niet goed gekend. In het eerste deel van dit project toonden we aan dat verlies van Grn in gemengde corticale celculturen leidde tot een verhoogde caspase activiteit en een verminderde TDP-43 oplosbaarheid. In het volgende gedeelte zullen we onderzoek verrichten naar de celtypes die verantwoordelijk zijn voor het geobserveerde GRN-afhankelijke fenotype. Hiervoor zullen we bestuderen of het neurodegeneratieve fenotype veroorzaakt wordt door een intrinsiek defect van de neuronen, of een defect van de gliale cellen (bijvoorbeeld astrocyten) die niet meer in staat zijn om de neuronen te ondersteunen, of een combinatie van beide. Daarom willen we conditionele Grn knockout muizen ontwikkelen waarbij specifiek in de astrocyten geen Grn meer tot expressie komt, alsook primaire gliale culturen van Grn-/- en wild-type muizen. Deze zullen vervolgens onderzocht worden op tekenen van verhoogde cellulaire stress of degeneratie zoals caspase 3/7 activiteit, TUNEL kleuring, expressie van celstress moleculen, etc. De biochemische eigenschappen van TDP-43 in astrocyten, zoals de subcellulaire lokalisatie, het metabolisme en eventuele pathologische veranderingen veroorzaakt door Grn verlies, zoals verhoogde TDP-43 fosforylatie, onoplosbaarheid, fragmentatie en nucleaire 'clearing', zullen eveneens onderzocht worden via immunocytochemie en immunoblotting technieken. Co-culturen van primaire wild-type neuronen gekweekt op een voedingslaag van astrocyten afkomstig van Grn-/- of wild-type muizen zal gebruikt worden om de veranderingen in neuronale differentiatie en polarisatie te bestuderen. Verder zullen tekenen van toename van degeneratie onderzocht worden, zoals verminderde hoeveelheden van synaptische eiwitten, verminderde neuritische groei/axonale lengte, en morfologische tekenen van de-differentiatie. Bovendien zullen co-cultuur experimenten gebruikt worden om te onderzoeken of de Grn-/- astrocyten minder in staat zijn om neuronen te beschermen van neurotoxiciteit. Karakterisering van deze cellulaire modellen zal ons belangrijke inzichten verschaffen in de mechanismen waardoor GRN haplo-insufficiëntie een verminderde neuronale overleving veroorzaakt.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Broeckhoven Christine
• Co-promotor: Kumar-Singh Samir
• Mandaathouder: Kleinberger Gernot

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Amyloïd-ß (Aß) aggregatie in het hersenparenchym in de vorm van amyloïde plakken is een neuropathologisch kenmerk van de ziekte van Alzheimer (AD). Het is interessant dat enkel dense-core plakken geassocieerd zijn met neuritische en inflammatoire pathologie in zowel AD patiënten als in muis AD modellen. De precieze neuropathologische veranderingen die optreden in de hersenen door de afzetting van amyloïd zijn echter nog niet gekend. Verschillende feiten wijzen er op dat Aß niet spontaan aggregeert in de hersenen, maar dat specifieke chaperones Aß helpen te aggregeren tot ß-sheets. Door gebruik te maken van transcriptoom- en proteoomanalyses heeft het project als doel de mechanisme(s) van dense-core plakvorming in verschillende plakvormende transgene muis AD modellen op te helderen. Zo toonden we met behulp van een transcriptoomanalyse aan dat, net zoals in AD patiënten, progranuline opgereguleerd is in microglia, neuronen en neuriten in associatie met dense-core plakken in de hersenen van Tg2576 en APPPS1 muizen. Dit resultaat vormt de aanzet tot het testen van progranuline als een biomerker voor humane studies. Om verder de rol van progranuline in de AD pathogenese te onderzoeken, hebben we APPPS1 muizen gekruist met progranuline overexpressie en progranuline knock-out muizen. Deze studies kunnen de ontwikkeling bevorderen van nieuwe potentiële therapeutische strategieën om AD te behandelen of te voorkomen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Broeckhoven Christine
• Co-promotor: Kumar-Singh Samir
• Mandaathouder: Pereson Sandra

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Het project heeft als doel beeldanalyse parameters te identificeren in zowel familiale en sporadische Alzheimer (AD) patiënten als in AD muismodellen. Deze parameters kunnen zieke van niet-zieke hersenen onderscheiden en een onderscheid maken tussen de verschillende ziektestadia van AD, tussen verschillende species of tussen verschillende genotypes (familiale mutaties). De geïdentificeerde beeldanalyse parameters zouden ook geëvalueerd worden voor omkering naar normale waarden in muizen behandeld met drugs die in staat zijn AD te verwijderen of met vasoactieve geneesmiddelen. Deze analyse zal niet enkel diagnostische beeldanalyse parameters opleveren, maar zal ook aanwijzingen geven over de mechanismen die betrokken zijn in de vorming van plakken en de hieruit volgende pathologische veranderingen in het omliggende parenchym.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Broeckhoven Christine
• Co-promotor: Kumar-Singh Samir
• Mandaathouder: Van Cauwenberghe Caroline

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Onderzoeker(s)

• Promotor: Cruts Marc
• Co-promotor: Kumar-Singh Samir

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dementie is de vierde voornaamste doodsoorzaak en beïnvloedt meer dan 30 miljoen individuen wereldwijd. De ziekte van Alzheimer (AD) en frontotemporale lobaire degeneratie (FTLD) zijn de twee meest voorkomende oorzaken van corticale dementie in het presenium. FTLD bestaat uit diverse vormen en het voornaamste type wordt gekarakteriseerd door inclusies van geübiquitineerde proteïnen aanwezig in neuronen en gliale cellen zowel in het cytoplasma als in de nucleus (waar deze typisch kat-oog vormig zijn). Dit type wordt FTLD-U (U voor ubiquitine) genoemd. Zeer recent werden mutaties die de vorming van een functioneel proteïne verhinderen, geïdentificeerd in het progranuline (GRN) gen als oorzaak van FTLD-U. Een proteïne genaamd TDP-43 werd eveneens onlangs geïdentificeerd als de voornaamste constituent van de neuronale en gliale inclusies. Zowel progranuline als TDP-43 zijn belangrijke proteïnen met vele functies, maar de exacte functie in de hersenen en in neurodegeneratie is nog niet gekend, net zoals de link tussen progranuline en TDP-43. Dit project heeft tot doel knockout en transgene muismodellen te ontwikkelen om te bestuderen hoe verlies van GRN proteïne neurodegeneratie kan veroorzaken en hoe het in verband kan gebracht worden met TDP-43 aggregatie. De aanwijzingen verkregen met deze diermodellen zullen ook belangrijk zijn om andere vormen van neurodegeneratie, zoals de ziekte van Alzheimer en amyotrofe laterale sclerose, te behandelen en/of te voorkomen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Kumar-Singh Samir

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Progranuline (GRN) is een groeifactor die betrokken is in tumorogenese, terwijl een reductie van GRN leidt tot frontotemporale dementie (FTD). Het precieze mechanisme onderliggend aan GRN gemedieerde celproliferatie en neuronale overleving, en ook de link met TDP43 dat wordt gekliefd, gefosforyleerd en afgezet als intraneuronale inclusies in FTD patiënten, is niet goed gekend. Dit project heeft tot doel GRN en TDP43 over- en ondergeëxpresseerde cellulaire modellen te ontwikkelen, inclusief primaire neuronale cellen afkomstig van Grn-/- muizen, waarmee de biochemie en de interactie van GRN en TDP43 in de ziektecontext zal worden onderzocht. Deze modellen zullen gemaakt worden via siRNA gemedieerde proteïne knockdown en expressie van gelabelde/ ongelabelde GRN en TDP43 proteïnen. We zullen GRN gemedieerde celproliferatie en andere fenotypes bestuderen, waarbij gebruik gemaakt wordt van assays zoals BrdU proliferatie, flow cytometrie en caspase-luminescentie. Met deze modellen kunnen de subcellulaire lokalisatie, proteïne trafficking, metabolisme van endogeen en/of overgeëxpresseerd GRN en TDP43 en ook veranderingen in signalisatie pathways onderzocht worden. Verder zal de link tussen GRN deficiëntie en TDP43 fosforylatie, fragmentatie en accumulatie opgehelderd worden in deze modellen. Karakterisering van deze cellulaire modellen zal ons belangrijke inzichten verschaffen in de mechanismen waardoor GRN haploinsufficiëntie een verminderde neuronale overleving veroorzaakt.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Kumar-Singh Samir
• Promotor: Van Broeckhoven Christine
• Co-promotor: Kumar-Singh Samir
• Co-promotor: Van Broeckhoven Christine
• Mandaathouder: Kleinberger Gernot

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Deze studie heeft een tweevoudig doel. Enerzijds afwijkingen identificeren die optreden in het vasculair endotheel of andere vasculaire cellulaire elementen voor de afzetting van AB. Bovendien zullen we nieuwe chaperonnes van het vasculaire compartiment identificeren die dens-core plakvorming bevorderen. Door dergelijke studies kunnen nieuwe potentiële therapeutische doelen gedefinieerd worden, d.w.z. die leiden tot therapeutische versterking van de AB afvoer of die de bloedhersenbarrière therapeutisch stabiliseren of herstellen. Anderzijds door nieuwe benaderingen of mechanismen de huidige pogingen versterken voor het therapeutisch afvoeren van AB uit het vasculaire compartiment of de vasculaire perfusie te verhogen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Kumar-Singh Samir

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium voor celbiologie en histologie

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project maakt gebruik van moleculaire genetische en pathologische studies met als doel de rol van progranuline (PGRN) in dementie en de bijdrage van genetische factoren die bijdragen tot de klinische en pathologische expressie van PGRN mutaties beter te begrijpen. Deze studies moeten bijdragen tot het optimaliseren van een protocol voor DNA diagnostische testen. Bovendien is de kans groot dat genen die de aanvangsleeftijd of de vooruitgang van de ziekte beïnvloeden, een belangrijke rol kunnen spelen als targets voor therapeutische interventies om de ziekte af te remmen. Verder beoogt dit project de aanmaak van cel- en muismodellen waarin de PGRN productie werd uitgeschakeld - PGRN -/+ en PGRN -/- knockout muizen, afgeleide primaire PGRN -/- en siRNA behandelde muis neuronen - en welke zouden moeten toelaten te onderzoeken hoe het verlies aan PGRN bijdraagt tot celdood van corticale neuronen. De cellulaire modellen zouden toelaten het cellulaire transport en catabolisme van PGRN te analyseren evenals de onderliggende signaaltransductie wegen die onderdrukt worden in PGRN deficiëntie. De specifieke doelstellingen van dit project zijn: het evalueren van de aanwezigheid van complexe mutaties in een groep van 190 Belgische patiënten met frontaalkwabdementie evenals de studie van de bijdrage van PGRN mutaties tot verwante neurodegeneratieve ziekten zoals PD, ALS en AD, de identificatie van genen die bijdragen tot de sterke variatie in aanvangsleeftijd in PGRN mutatie dragers, de aanmaak van PGRN knockout muizen om na te gaan of deze muizen neuronaal verlies vertonen in de hersenen en/of gedrag en cognitieve stoornissen, en het ontwikkelen van celmodellen om de cellulaire lokalisatie en het transport van PGRN te bestuderen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Broeckhoven Christine
• Co-promotor: Cruts Marc
• Co-promotor: Kumar-Singh Samir

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Aggregatie van amyloid-ß (Aß) in het hersenparenchym als dense-core en diffuse plakken en in bloedvatwanden zijn de voornaamste kenmerken van de ziekte van Alzheimer. Dense-core plakken zijn neurotoxisch. Verschillende feiten suggereren dat Aß niet spontaan aggregeert in de hersenen, maar dat specifieke chaperones Aß helpen te aggregeren tot ß-sheets. Recent toonden we aan dat dense plakken zich voornamelijk ontwikkelen rond bloedvaten in zowel transgene muis modellen voor de ziekte van Alzheimer als Alzheimer patiënten, wat er op wijst dat bloedvaten een kritieke plaats zijn voor zulke Aß aggregatie-bevorderende factoren. Interessant is dat amyloïd-vrije bloedvaten ook een aantal structurele microvasculaire veranderingen vertonen in zowel Alzheimer patiënten als transgene muismodellen voor de ziekte van Alzheimer, wat er op wijst dat vasculaire pathologie ook belangrijk is in de pathogenese van de ziekte van Alzheimer. Door gebruik van transcriptoom- en proteoomanalyses heeft dit project als doel om zowel het mechanisme(s) van dense-core plakvorming aan bloedvaten op te helderen als de veranderingen te onderzoeken die optreden in deze bloedvaten vóór plakafzetting in verschillende transgene muismodellen voor de ziekte van Alzheimer. Deze studies kunnen de ontwikkeling bevorderen van nieuwe potentiële therapeutische strategieën om de ziekte van Alzheimer te voorkomen of te behandelen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Kumar-Singh Samir
• Co-promotor: Van Broeckhoven Christine
• Mandaathouder: Pereson Sandra

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Het doel van het project is om met behulp van enkele belangrijke technieken in de moleculaire neuropathologie ¿ humane neuropathologie, in vitro celcultuur modellen en transgene overexpressie- en knockout muismodellen ¿ de pathways en mechanismen te ontrafelen die betrokken zijn in de etiopathogenese van de ziekte van Alzheimer (AD) en frontale kwabdementie (FTLD). Deze ziekten zijn de twee meest voorkomende oorzaken van preseniele dementie. Voor AD onderzoeken we de mechanismen die leiden tot de vorming van amyloïd ß dat wordt afgezet en toxisch is, specifiek met betrekking tot fibrillair/niet-fibrillair Aß, intracellulair/extracellulair Aß, Aß40/Aß42, full-length/N-getrunceerd Aß etc. We willen molecules identificeren die de vorming van dense plaques vergemakkelijken nabij bloedvaten, omdat deze plaques de predominante extracellulaire vorm zijn van Aß dat wordt afgezet in hersenen van AD patiënten en in muismodellen voor AD. De moleculen die hierbij geïdentificeerd worden zullen gebruikt worden voor het maken van betere muismodellen als ook voor therapeutische doelwitten. Het tweede onderdeel, dat over FTLD handelt, heeft tot doel met behulp van muis- en cellulaire modellen en humane pathologische specimen de moleculaire mechanismen van neurodegeneratie te identificeren. Specifiek worden progranuline knockout muismodellen en verscheidene overexpressie muismodellen en siRNA gebaseerde celcultuur modellen ontwikkeld die gekarakteriseerd zullen worden om op te helderen of en hoe verlies van progranuline leidt tot een verminderde overleving van cellen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Kumar-Singh Samir
• Mandaathouder: Kumar-Singh Samir

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium voor celbiologie en histologie

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Recent werden mutaties in progranuline (GRN) geïdentificeerd als oorzaak van de meest voorkomende vorm van frontotemporale dementie (FTD-U). De meeste van deze mutaties zijn null mutaties, wat suggereert dat een verminderde hoeveelheid GRN proteïne aan de basis ligt van het pathomechanisme. Onlangs werd het TAR DNA bindend proteïne (TDP43) geïdentificeerd als een belangrijke component van de intraneuronale nucleaire en cytoplasmatische inclusies die typisch zijn voor FTD-U. Het doel van dit project is om progranuline knockout muizen (Grn-/+ en Grn-/-) en humaan GRN en TDP43 overexpressie muismodellen te ontwikkelen om na te gaan of en hoe verlies van progranuline kan leiden tot verminderde celoverleving, meer specifiek van corticale neuronen. Gedrag- en cognitieve afwijkingen zullen onderzocht en vergeleken worden met wild-type of humaan GRN overexpressie muizen. Echter, omdat GRN/Grn een belangrijk gen is dat geëxpresseerd wordt in verscheidene weefsels, maakt het 'targeting construct' gebruik van een conditionele knockout benadering die nuttig zal zijn in geval het constitutieve Grn verlies embryonaal lethaal is. Het construct laat ook een doelgericht Grn verlies in neuronen of neuroglia toe. Tenslotte zullen we gekruiste Grn-/- x TDP43 overexpressie muizen ontwikkelen om mogelijks versnelde TDP43 pathologie te bestuderen. Deze muizen fungeren als ziekte model en als mechanisme model waarop nieuwe therapeutische benaderingen kunnen worden getest in de toekomst.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Kumar-Singh Samir
• Co-promotor: Van Broeckhoven Christine
• Mandaathouder: Wils Hans

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Progranuline (GRN) is een groeifactor die betrokken is in tumorogenese, terwijl een reductie van GRN leidt tot frontotemporale dementie (FTD). Het precieze mechanisme onderliggend aan GRN gemedieerde celproliferatie en neuronale overleving, en ook de link met TDP43 dat wordt gekliefd, gefosforyleerd en afgezet als intraneuronale inclusies in FTD patiënten, is niet goed gekend. Dit project heeft tot doel GRN en TDP43 over- en ondergeëxpresseerde cellulaire modellen te ontwikkelen, inclusief primaire neuronale cellen afkomstig van Grn-/- muizen, waarmee de biochemie en de interactie van GRN en TDP43 in de ziektecontext zal worden onderzocht. Deze modellen zullen gemaakt worden via siRNA gemedieerde proteïne knockdown en expressie van gelabelde/ ongelabelde GRN en TDP43 proteïnen. We zullen GRN gemedieerde celproliferatie en andere fenotypes bestuderen, waarbij gebruik gemaakt wordt van assays zoals BrdU proliferatie, flow cytometrie en caspase-luminescentie. Met deze modellen kunnen de subcellulaire lokalisatie, proteïne trafficking, metabolisme van endogeen en/of overgeëxpresseerd GRN en TDP43 en ook veranderingen in signalisatie pathways onderzocht worden. Verder zal de link tussen GRN deficiëntie en TDP43 fosforylatie, fragmentatie en accumulatie opgehelderd worden in deze modellen. Karakterisering van deze cellulaire modellen zal ons belangrijke inzichten verschaffen in de mechanismen waardoor GRN haploinsufficiëntie een verminderde neuronale overleving veroorzaakt.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Kumar-Singh Samir
• Co-promotor: Van Broeckhoven Christine
• Mandaathouder: Kleinberger Gernot

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Aggregatie van amyloid-ß (Aß) in het hersenparenchym als dense-core en diffuse plakken en in bloedvatwanden zijn de voornaamste kenmerken van de ziekte van Alzheimer. Dense-core plakken zijn neurotoxisch. Verschillende feiten suggereren dat Aß niet spontaan aggregeert in de hersenen, maar dat specifieke chaperones Aß helpen te aggregeren tot ß-sheets. Recent toonden we aan dat dense plakken zich voornamelijk ontwikkelen rond bloedvaten in zowel transgene muis modellen voor de ziekte van Alzheimer als Alzheimer patiënten, wat er op wijst dat bloedvaten een kritieke plaats zijn voor zulke Aß aggregatie-bevorderende factoren. Interessant is dat amyloïd-vrije bloedvaten ook een aantal structurele microvasculaire veranderingen vertonen in zowel Alzheimer patiënten als transgene muismodellen voor de ziekte van Alzheimer, wat er op wijst dat vasculaire pathologie ook belangrijk is in de pathogenese van de ziekte van Alzheimer. Door gebruik van transcriptoom- en proteoomanalyses heeft dit project als doel om zowel het mechanisme(s) van dense-core plakvorming aan bloedvaten op te helderen als de veranderingen te onderzoeken die optreden in deze bloedvaten vóór plakafzetting in verschillende transgene muismodellen voor de ziekte van Alzheimer. Deze studies kunnen de ontwikkeling bevorderen van nieuwe potentiële therapeutische strategieën om de ziekte van Alzheimer te voorkomen of te behandelen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Kumar-Singh Samir
• Co-promotor: Van Broeckhoven Christine
• Mandaathouder: Pereson Sandra

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit netwerk project werd samengesteld om de unieke informatie afkomstig van het mensgenoom project optimaal te gaan gebruiken om een beter inzicht te krijgen in neurodegeneratieve ziekten en op basis hiervan behandelingen voor deze ziekten te ontwikkelen. Het samenbrengen in dit netwerk van onderzoeksgroepen actief in klinisch onderzoek, genetica en genomica, celbiologie, proteoomanalyses, bioinformatica en model organismen (muis, zebravis en drosophila), zal resulteren in een geïntegreerd netwerk dat moet toelaten om nieuwe ziektegenen te identificeren, hun biologische functies ui te werken, hun rol in ziekteprocessen te onderzoeken en om nieuwe mogelijkheden voor vroege diagnose, behandeling en preventie te exploreren. In dit netwerk project zal de focus liggen op ziekten van het centrale zenuwstelsel zolas de ziekte van Alzheimer, de ziekte van Parkinson, frontaalkwab dementie en verwante aandoeningen, en ziekten van het perifere zenuwstelsel zolas motoneuropathiëen, amyotrofe laterale sclerose en verwante ziekten.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Broeckhoven Christine
• Co-promotor: Cruts Marc
• Co-promotor: Kumar-Singh Samir

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

De algemene doelstelling van dit project is een bijdrage te leveren tot een betere kennis van de genetische etiologie van AD. Deze kennis zal leiden tot een beter inzicht in het genetische risicoprofiel van de mens (vroege detectie) en in het biologische ziekteproces in de hersenen (neuropathologie/biologie). Specifieke doelstellingen: 1. Verzamelen van materiaal voor genetische studies van AD patiënten en families. 2. Genetisch in kaart brengen van de AD patiënten en genotype-fenotype correlaties. 3. Identificatie van nieuwe chromosomale loci en causale genen voor AD 4. Identificatie van nieuwe risico- en/of protectiefactoren voor AD 5. Neuropathologische en neurobiologische analyse van AD mutaties/genen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Broeckhoven Christine
• Co-promotor: Cruts Marc
• Co-promotor: Kumar-Singh Samir

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit doctoraatsproject heeft als doel de rol van progranuline (PGRN) te bestuderen in FTD met behulp van zowel in vitro experimenten als in vivo muismodellen. In vitro zal door middel van RNA interferentie (RNAi) bestudeerd worden of een verminderde expressie van PGRN leidt tot verminderde overleving van gecultiveerde neuronale cellen en primaire neuronen. Voor de in vivo experimenten zal een progranuline constitutief en conditioneel knock-out muismodel ontwikkeld worden. Met deze muizen willen we bestuderen wat de exacte functie van progranuline in de hersenen is en hoe verlies van PGRN specifieke neurodegeneratie in de frontale kwab van de hersenen veroorzaakt. Tenslotte zullen eveneens primaire neuronale culturen afkomstig van verschillende regio's van muishersenen ex vivo bestudeerd worden om het PGRN expressiepatroon te onderzoeken en op te helderen waarom verlies van PGRN meer kritiek is voor neuronen in de voorste hersenregio's.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Broeckhoven Christine
• Co-promotor: Kumar-Singh Samir
• Mandaathouder: Wils Hans

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Aggregatie van amyloid-ß (Aß) in het hersenparenchym als dense-core en diffuse plakken en in bloedvatwanden zijn de voornaamste kenmerken van de ziekte van Alzheimer. Dense-core plakken zijn neurotoxisch. Verschillende feiten suggereren dat Aß niet spontaan aggregeert in de hersenen, maar dat specifieke chaperones Aß helpen te aggregeren tot ß-sheets. Recent toonden we aan dat dense plakken zich voornamelijk ontwikkelen rond bloedvaten in zowel transgene muis modellen voor de ziekte van Alzheimer als Alzheimer patiënten, wat er op wijst dat bloedvaten een kritieke plaats zijn voor zulke Aß aggregatie-bevorderende factoren. Interessant is dat amyloïd-vrije bloedvaten ook een aantal structurele microvasculaire veranderingen vertonen in zowel Alzheimer patiënten als transgene muismodellen voor de ziekte van Alzheimer, wat er op wijst dat vasculaire pathologie ook belangrijk is in de pathogenese van de ziekte van Alzheimer. Door gebruik van transcriptoom- en proteoomanalyses heeft dit project als doel om zowel het mechanisme(s) van dense-core plakvorming aan bloedvaten op te helderen als de veranderingen te onderzoeken die optreden in deze bloedvaten vóór plakafzetting in verschillende transgene muismodellen voor de ziekte van Alzheimer. Deze studies kunnen de ontwikkeling bevorderen van nieuwe potentiële therapeutische strategieën om de ziekte van Alzheimer te voorkomen of te behandelen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Kumar-Singh Samir

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Neurodegeneratieve hersenziekten zoals bijvoorbeeld Alzheimer dementie (AD) en de ziekte van Parkinson (PD), komen voornamelijk sporadisch voor terwijl familiale gevallen eerder zeldzaam zijn. De betrokken genetische factoren zijn bijvoorbeeld de APP- en presenilinegenen in AD en het a-synucleine en het parkin gen in PD. Mutaties in deze genen zullen zowel in vitro, met behulp van celcultuurexperimenten, als in vivo ,met behulp van transgene muismodellen, geanalyseerd worden. Op deze manier wordt getracht een inzicht te bekomen in de pathogene mechanismen die aan de basis liggen van zowel de genetische als de sporadische vormen van deze aandoeningen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Broeckhoven Christine
• Co-promotor: Kumar-Singh Samir
• Mandaathouder: Van Broeck Bianca

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project heeft als algemene doelstelling een bijdrage te leveren tot een betere kennis van de genetische etiologie van familiale en sporadische FTD. De specifieke doelstellingen zijn: 1) Verzamelen van FTO patiënten en families, 2) Identificatie van het genetisch defect voor FTOU-17, 3) Identificatie van nieuw chromosomale loci voor FTO en 4) Genetische associatieanalyse van MAPT in FTO patiënt populaties.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Broeckhoven Christine
• Co-promotor: Cruts Marc
• Co-promotor: Kumar-Singh Samir

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Presenilines (PS1 en 2) zijn integrale componenten van het gamma-secretase complex dat verantwoordelijk is voor de klieving van een aantal transmembranaire proteïnen zoals het amyloïd precursor proteïne (APP) en Notch. Mutaties in PS1 zijn een belangrijke oorzaak van familiale Alzheimer dementie (FAD). Er wordt aangenomen dat PS mutaties FAD veroorzaken via de 'amyloïd cascade' waarbij Aß accumulatie tau fosforylatie en neurodegeneratie voorafgaat. Meer en meer gegevens suggereren echter dat PS direct kunnen interageren met tau en tau kinasen. In ons departement werd een PS1 mutatie (G183V) geïdentificeerd die pathologische frontotemporale dementie (FTD) van het Pick-type veroorzaakt. Progressieve veranderingen in gedrag of taaldysfuncties worden waargenomen als gevolg van deze ziekte, die een belangrijke oorzaak is van dementie in patiënten jonger dat 65 jaar. Het doel van dit project is het bestuderen van de onderliggende mechanismen van tau accumulatie ten gevolge van mutant PS1 G183V met behulp van cellulaire modellen en muismodellen. Deze modellen kunnen meer duidelijkheid scheppen over de manier waarop een pathologische PS1 mutatie tau pathologie en/of neurodegeneratie kan veroorzaken.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Broeckhoven Christine
• Co-promotor: Kumar-Singh Samir
• Mandaathouder: Wils Hans

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

In dit project ligt de nadruk op het identificeren en karakteriseren van genetische defecten die depositie van tau-negatieve, ubiquitine-positieve neuronale inclusie pathologie veroorzaken in frontotemporale dementia gekoppeld aan chromosoom 17q21 (FTDU-17). Frontotemporale vormen van dementie vormen met Alzheimer dementie (AD) de meest frequent voorkomende types van neurodegeneratieve dementies. Om de pathofysiologie in cellen en diermodellen te modelleren is een betere kennis van de moleculaire oorzaken van neurodegeneratie in FTDU noodzakelijk. Deze modellen vormen de basis voor onderzoek naar de biologie van neurodegeneratie en de ontwikkeling van afdoende therapieën. Ongeveer 5% van patiënten met dementie lijdt aan FTD. Bij patiënten met een aanvangsleeftijd beneden 65 jaar is dit 10-20%. FTD-patiënten presenteren persoonlijkheidstoornissen en disinhibitie, vaak met graduele en progressieve taalstoornissen. Neuropathologisch onderscheidt men 3 types van FTD: patiënten met tau-positieve pathologie of FTD¿, patiënten met tau-negatieve, ubiquitine-positieve pathologie of FTDU en patiënten zonder typische histopathologische kenmerken of DLDH. Ongeveer 1/3de van alle FTD-patiënten heeft FTD¿. De relatieve frequenties van FTDU en DLDH variëren significant in verschillende studies. Ongeveer 40% van FTD-patiënten heeft een positieve familiegeschiedenis van dementie en in de meeste families wordt de ziekte autosomaal dominant overgedragen. Recente studies toonden aan dat 10-43% van alle familiale FTD-patiënten geassocieerd zijn met mutaties in het gen dat codeert voor het tau-eiwit (MAPT), gelegen op chromosoom 17q21. Wereldwijd zijn er zijn 36 verschillende MAPT mutaties gevonden in 106 dementie families. In ten minste 4 autosomaal-dominante FTD-families gekoppeld aan 17q21 werd geen MAPT-mutatie gevonden. Dat stimuleerde veel onderzoekers om grote FTD-families met ongekende genetische oorzaak te onderzoeken, wat leidde tot een groeiend aantal FTDU-17 families. Dit was suggestief voor een hogere frequentie van FTDU-17 dan oorspronkelijk voorspeld. Ook uitgebreide neuropathologische studies toonden aan dat de meeste, zoniet alle tau-negatieve families tot het FTDU type behoren. De identificatie van het gendefect in FTDU-17 kan dus significant bijdragen tot onze begrip van het pathomechanisme dat leidt tot neurodegeneratie in dit type van dementie. Wij zullen moleculair genetische en neuropathologische studies ondernemen om het defect in FTDU-17 te identificeren. Eerder definieerden we het kleinste kandidaatgebied van 4.8 cM in de Nederlandse FTDU-17 familie 1083. Recent identificeerden we 3 Belgische FTDU-17 families en toonden door haplotype-analyse de aanwezigheid van een foundereffect aan in Vlaanderen, het Nederlands taalgebied van België. Daarnaast streven we naar de karakterisering van de inclusiepathologie en proteïnopathie door immunohistochemie en/of massaspectrometirsche analyses van door laser-dissectie aangerijkte ubiquitine-positieve aggregaten van bevroren FTDU-17 hersenen. We verwachten dat de identificatie van het moleculair defect in FTDU-17 zal bijdragen tot een betere differentiële diagnose van FTD en het ontwikkelen van cel- en diermodellen van FTDU-17. Uiteindelijk zal dit leiden tot een betere kennis van het neurodegeneratieve proces in het algemeen en zal het bijdragen tot de ontwikkeling van een meer effectieve therapie voor dementie.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Broeckhoven Christine
• Co-promotor: Cruts Marc
• Co-promotor: Kumar-Singh Samir

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

1. We willen de onderliggende mechanismen die verantwoordelijk zijn voor tau accumulatie en neurodegeneratie veroorzaakt door PS1 G183V bestuderen. Ten eerste, zullen we dit doen aan de hand van een hPS1 G183V (PS1m1wt) knock-in muismodel dat de vorming van kortere, getrunceerde peptiden zou toelaten, waarvan de stabiliteit en de functie op dit moment niet gekend zijn. Door gepaste kruising van deze mutante muizen, met PS1 +I-PSZ-I- en wild type muizen, zullen PS1 mI- , PS1 mfwt, PS1 mtm muizen met of zander PS2 bekomen worden. In deze modellen zal onderzocht worden of G183V knock-in tau fosforylatie en/of de vorming van tau aggregaten kan veroorzaken. De hoeveelheden en de enzymatische activiteit van minstens 2 tau kinases (Cdk5, GSK-3,B) zullen in detail bestudeerd worden. Neuronale degradatie zal onderzocht worden en hippocampaalleren en geheugen zullen getest worden met behulp van de Morris water maze test. 2. Bovendien is het mogelijk dat vanwege het verwachte ernstige tot totaal verlies van PS1 functie gebaseerd op gegevens dat PS1 G183V preterne niet geïncorporeerd wordt in het y-secretase complex), PS1 mpS2+ muizen niet leefbaar zijn. We zullen dan neuronen en fibroblasten aanmaken van deze embryo's en op die manier het PS1 y-secretase complex verder karakteriseren. PS1 domeinen die essentieel zijn voor de vorming van het y-secretase complex en voor de y-secretase onafhankelijke functie(s) zullen ge'ldentificeerd worden. 3. Omdat deze observaties aangeven dat, naast de PS LOF, er ook mogelijks een toxische GOF is, zal een overexpressie model in PS1--PS2-1- of PS1+I-PS2-1- aangemaakt en bestudeerd worden zoals vermeld in doelstelling 1.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Kumar-Singh Samir

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Neurodegeneratieve dementia vertegenwoordigen de meest frequente ouderdomsziektes en vormen een majeur medisch, sociaal en economisch probleem. De ziekteprocessen die leiden tot dementie zijn niet volledig gekend en er bestaat geen efficiënte therapie. Dit project doelt op de identificatie en karakterisatie van nieuwe genen voor neurodegeneratieve dementia meer specifiek voor Alzheimer en frontotemporale dementia. Dit zal helpen pathologische processen te begrijpen en efficiënte therapieën te ontwikkelen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Broeckhoven Christine
• Co-promotor: Cruts Marc
• Co-promotor: Kumar-Singh Samir

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Neurodegeneratieve hersenziekten zoals bijvoorbeeld Alzheimer dementie (AD) en de ziekte van Parkinson (PD), komen voornamelijk sporadisch voor terwijl familiale gevallen eerder zeldzaam zijn. De betrokken genetische factoren zijn bijvoorbeeld de APP- en presenilinegenen in AD en het a-synucleine en het parkin gen in PD. Mutaties in deze genen zullen zowel in vitro, met behulp van celcultuurexperimenten, als in vivo ,met behulp van transgene muismodellen, geanalyseerd worden. Op deze manier wordt getracht een inzicht te bekomen in de pathogene mechanismen die aan de basis liggen van zowel de genetische als de sporadische vormen van deze aandoeningen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Broeckhoven Christine
• Co-promotor: Kumar-Singh Samir
• Mandaathouder: Van Broeck Bianca

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Neurodegeneratieve hersenziekten, waaronder de ziekte van Alzheimer, Parkinson en Huntington, en motorneuron- en prionziekte, vormen een zware budgettaire last voor sociale en gezondheidszorg in Europa. Tijdens het ziekteverloop gaan alle functies van het centrale zenuwstelsel progressief verloren en uiteindelijk sterven de patiënten in een staat van volledige afhankelijkheid. Een klein deel van de patiënten wordt verklaard door een eenvoudige genmutatie, maar over het algemeen is de onderliggende etiologie van de ziekten slecht gekend. Een gemeenschappelijk kenmerk van alle neurodegeneratieve ziekten is de depositie van abnormale proteïneaggregaten. Er is geen behandeling beschikbaar die de degeneratie van de neuronen kan stopzetten, voorkomen of omkeren. Het APOPIS project is ontworpen om de unieke informatie die voortvloeit uit de kennis van de humane genoomsequentie toe te passen om deze verwoestende ziekten beter te begrijpen en behandelingen te ontwikkelen. Door integratie van Europa's meest excellente wetenschapscentra voor klinisch onderzoek, humane genetica, celbiologie, genomica, proteomica en bioinformatica, heeft de VERUM-stichting een consortium verwezenlijkt om de betrokken genen te identificeren, hun biologische functies te onderzoeken, hun rol in de pathofysiologische processen te bepalen en nieuwe opportuniteiten te ontwikkelen voor vroege diagnose, behandeling en preventie. De benadering is gebaseerd op humane genetica en identificatie van risicogenen in modelorganismen die wildtype en mutante varianten van gekende ziektegenen expresseren. Het consortium voldoet aan de hoge eisen die dit project stelt: toponderzoek in functionele genomica van de menselijke gezondheid, samenbrengen van nationale onderzoeksprojecten en biotechnologische en farmaceutische bedrijven voor de ontwikkeling van diagnostische tools en nieuwe geneesmiddelen, en voorzien in opleiding en mobiliteit om de vaardigheden van jonge onderzoekers te verbeteren.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Broeckhoven Christine
• Co-promotor: Cruts Marc
• Co-promotor: Kumar-Singh Samir

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Neurodegeneratieve hersenziekten, waaronder de ziekte van Alzheimer, Parkinson en Huntington, en motorneuron- en prionziekte, vormen een zware budgettaire last voor sociale en gezondheidszorg in Europa. Tijdens het ziekteverloop gaan alle functies van het centrale zenuwstelsel progressief verloren en uiteindelijk sterven de patiënten in een staat van volledige afhankelijkheid. Een klein deel van de patiënten wordt verklaard door een eenvoudige genmutatie, maar over het algemeen is de onderliggende etiologie van de ziekten slecht gekend. Een gemeenschappelijk kenmerk van alle neurodegeneratieve ziekten is de depositie van abnormale proteïneaggregaten. Er is geen behandeling beschikbaar die de degeneratie van de neuronen kan stopzetten, voorkomen of omkeren. Het APOPIS project is ontworpen om de unieke informatie die voortvloeit uit de kennis van de humane genoomsequentie toe te passen om deze verwoestende ziekten beter te begrijpen en behandelingen te ontwikkelen. Door integratie van Europa's meest excellente wetenschapscentra voor klinisch onderzoek, humane genetica, celbiologie, genomica, proteomica en bioinformatica, heeft de VERUM-stichting een consortium verwezenlijkt om de betrokken genen te identificeren, hun biologische functies te onderzoeken, hun rol in de pathofysiologische processen te bepalen en nieuwe opportuniteiten te ontwikkelen voor vroege diagnose, behandeling en preventie. De benadering is gebaseerd op humane genetica en identificatie van risicogenen in modelorganismen die wildtype en mutante varianten van gekende ziektegenen expresseren. Het consortium voldoet aan de hoge eisen die dit project stelt: toponderzoek in functionele genomica van de menselijke gezondheid, samenbrengen van nationale onderzoeksprojecten en biotechnologische en farmaceutische bedrijven voor de ontwikkeling van diagnostische tools en nieuwe geneesmiddelen, en voorzien in opleiding en mobiliteit om de vaardigheden van jonge onderzoekers te verbeteren.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Broeckhoven Christine
• Co-promotor: Cruts Marc
• Co-promotor: Kumar-Singh Samir

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Onderzoeker(s)

• Promotor: Kumar-Singh Samir
• Co-promotor: Theuns Jessie

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Neurodegeneratieve hersenziekten zoals bijvoorbeeld Alzheimer dementie (AD) en de ziekte van Parkinson (PD), komen voornamelijk sporadisch voor terwijl familiale gevallen eerder zeldzaam zijn. De betrokken genetische factoren zijn bijvoorbeeld de APP- en presenilinegenen in AD en het a-synucleine en het parkin gen in PD. Mutaties in deze genen zullen zowel in vitro, met behulp van celcultuurexperimenten, als in vivo ,met behulp van transgene muismodellen, geanalyseerd worden. Op deze manier wordt getracht een inzicht te bekomen in de pathogene mechanismen die aan de basis liggen van zowel de genetische als de sporadische vormen van deze aandoeningen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Broeckhoven Christine
• Co-promotor: Kumar-Singh Samir
• Mandaathouder: Van Broeck Bianca

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Broeckhoven Christine
• Co-promotor: Cruts Marc
• Co-promotor: Kumar-Singh Samir

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Recent identificeerden we een nieuwe mutatie in een gen voor de ziekte van Alzheimer (AD) dat aanleiding geeft tot amyloid ß (Aß) depositie in de hersenen in de vorm van niet-fibrillaire diffuse plaques, in plaats van de klassieke compacte plaques. De zeer ernstige presentatie van AD bij deze patiënten stemt goed overeen met recente in vitro data die suggereren dat vroege Aß conformaties de meest pathologische vorm van Aß zijn. We willen deze hypothese testen aan de hand van een correlatieve neuropathologische, biochemische, en neuro MRI studie van een nieuw muismodel waarin deze mutant tot overexpressie werd gebracht.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Kumar-Singh Samir
• Co-promotor: Van Der Linden Annemie

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject