Onderzoek Sarah Peeters

Abstract

Dipeptidyl-peptidase 9 (DPP9) is een proline-selectief protease. Recent werd gevonden dat DPP9 inhibitie selectief pyroptose veroorzaakt in acute myeloïde leukemie cellen. Pyroptose is een lytische vorm van geprogrammeerde celdood die leidt tot rekrutering van immuuncellen en inflammatoire mediatoren. Tot op heden werden geen selectieve remmers van DPP9 gerapporteerd. Eerder dit jaar werd door de aanvragende onderzoeksgroepen een reeks van sub-nanomolaire DPP9 remmers ontdekt die selectiviteitsindices hebben > 103 tegenover alle andere proline-selectieve proteasen. Deze moleculen zullen structureel geoptimaliseerd en onderzocht worden voor drie specifieke toepassingen: 1) Inhibitoren met een maximaal pyroptose-inducerend effect. Structurele parameters zullen geïdentificeerd worden die zo efficiënt mogelijk de proteïne-proteïne interactie (PPI) verbreken tussen DPP9 en de inflammasoom sensoren CARD8 en NLRP1. Verbreking van deze PPIs is de directe aanleiding voor pyroptose inductie. 2) Selectieve activiteitsgebaseerde probes voor DPP9. De bruikbaarheid van deze moleculen zal ook nagegaan worden door de distributie en abundantie van DPP9 te onderzoeken via 'live cell imaging' en voor het bepalen van actief DPP9 in cel lysaat. 3) Inhibitoren met geoptimaliseerde in vivo farmacokinetiek. Dit zal de impact en het klinische translatie potentieel van ons onderzoek maximaliseren. Optimale moleculen kunnen geneesmiddelkandidaten worden, bijvoorbeeld voor myeloïde leukemieën.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Der Veken Pieter
• Co-promotor: De Meester Ingrid
• Mandaathouder: Peeters Sarah

Onderzoeksgroep(en)

• Medicinale chemie (UAMC)

Project type(s)

• Onderzoeksproject