Onderzoek Sébastien Anguille

Abstract

De behandeling van acute myeloïde leukemie (AML) blijft een uitdaging ondanks de therapeutische vooruitgang. Ongeveer 50% van de patiënten in complete remissie (CR) hervalt binnen 5 jaar na diagnose. Afgelopen decennium kent chimere antigeen receptor (CAR)-T celtherapie een succesvol verhaal in hematologische aandoeningen zoals B-cel lymfoom. In AML zijn de resultaten echter teleurstellend, ondanks vele preklinische en klinische CAR-T onderzoeken. Uitdagingen in CAR-T celtherapie voor AML zijn de heterogeniteit van AML, het ontbreken van leukemie-specifieke antigenen die leiden tot off-tumor toxiciteit, en het immunosuppressieve beenmerg (BM) micromilieu. In dit project wil ik deze belangrijkste problemen onderzoeken en aanpakken door CAR-T-cellen te ontwikkelen met BM-afgeleide tumor infiltrerende lymfocyten (TILs) als een nieuwe CAR-T-celbron en een logic AND-gated strategie met co-stimulatoire receptoren (CCR) en signalerende CARs, waarbij AND-gated BM-afgeleide CCR+CAR-gemodificeerde TILs worden gegenereerd. Hiervoor zal ik (1) een geschikt protocol zoeken om BM-afgeleide TILs te expanderen, (2) BM-afgeleide TILs van AML-patiënten karakteriseren, (3) een combinatie van antigenen vinden die specifieker is voor AML, met behulp van een logic AND-gated CAR-strategie, en (4) de antileukemische functionaliteit van AND-gated CCR+CAR-BM-TILs evalueren. Dit project zal een nieuwe en krachtige generatie CAR-T therapieën voor leukemie dichterbij brengen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Anguille Sébastien
• Co-promotor: Campillo Davó Diana
• Mandaathouder: Katana Zoi

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium voor Experimentele Hematologie (LEH)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Chimerische antigeenreceptor (CAR)-T-celtherapie is een revolutionaire nieuwe immuuntherapie voor patiënten met bepaalde hematologische kankers. Hierbij worden T-cellen van de patiënt ex vivo "bewapend" met een CAR die gericht is tegen bepaalde antigenen op het tumorceloppervlak; éénmaal toegediend, zullen de CAR-T-cellen de tumorcellen herkennen en vervolgens zeer gericht doden. Bij acute myeloïde leukemie (AML), een zeer agressieve bloedkanker met infauste prognose, betekent CAR-T-celtherapie echter nog geen doorbraak omwille van diverse redenen. Eén van de redenen is het ontbreken van een geschikt CAR-doelwitantigeen op het AML-celoppervlak. Een andere bijkomende verklaring is dat de T-cellen bij AML, die doorgaans uit het perifeer bloed worden gehaald, suboptimaal zijn. Mogelijk vormen de tumor-infiltrerende lymfocyten (of TIL) een superieure celpopulatie, maar slechts weinig onderzoek in het CAR therapie-veld is gericht op TIL. Onderzoek naar het gebruik van TIL voor de ontwikkelign van CAR-T-celtherapie bij AML werd naar ons weten nog niet verricht. Het doel van dit project is tweeledig, met als finale doel de ontwikkeling van een nieuwe CAR-T-celtherapie voor AML. Enerzijds zal in dit project een nieuwe CAR tegen een veelbelovend doelwitantigeen dat in hoge mate tot expressie komt bij AML worden uitgetest. Anderzijds wensen wij te bepalen of beenmerg-TIL mogelijk geschikt zijn als een bron voor CAR-gebaseerde therapie voor AML. Hierbij zullen wij, in een model van AML, een uitgebreide fenotypische, transcriptionele en functionele karakterisatie van CAR-gemanipuleerde TIL uitvoeren in vergelijking met conventionele perifeer bloed lymfocyten.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Anguille Sébastien
• Mandaathouder: Katana Zoi

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium voor Experimentele Hematologie (LEH)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Multipel myeloom is een zeldzame bloedkanker in het beenmerg. Hoewel genezing niet mogelijk is, kan de ziekte bij veel patiënten jarenlang met succes worden behandeld dankzij nieuwe doelgerichte therapieën. De meeste behandelingen zijn momenteel weinig gepersonaliseerd en nieuwe technieken zijn nodig om patiënten voor specifieke therapieën te selecteren, gezien de potentiële toxiciteit en hoge kost van onder andere immunotherapieën (zoals CAR-celtherapie). Bovendien kunnen gelijktijdig verschillende celpopulaties aanwezig zijn met uiteenlopende gevoeligheid voor een bepaalde behandeling. Een beenmergbiopsie op één plaats is minder betrouwbaar om deze heterogene ziekte aan te tonen. Positronemissietomografie (PET) is een krachtig platform om tumoren niet-invasief te karakteriseren door gemodificeerde antilichamen radioactief te labelen om het tumorfenotype in beeld te brengen. In dit preklinisch project ontwikkelen en valideren we een nieuwe antilichaam-gebaseerde PET tracer om het BCMA eiwit te evalueren. Dit eiwit wordt in hoge mate en zeer selectief tot expressie gebracht op myeloomcellen, wat ons radiofarmacon een unieke specificiteit geeft met een hoog voorspellend potentieel. Tenslotte evalueren we onze tracer in een gehumaniseerd muismodel met een klinisch relevante CAR-celtherapie. Ons radiofarmacon zal helpen patiënten te selecteren die baat hebben bij CAR-therapie en het risico op ernstige bijwerkingen bij patiënten met lage kans op respons verkleinen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Anguille Sébastien
• Co-promotor: Elvas Filipe
• Co-promotor: Van den Wyngaert Tim

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium voor Experimentele Hematologie (LEH)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Hematologische kankers zijn kankers die voornamelijk het bloed, het beenmerg en de lymfeklieren aantasten. Van de verschillende subtypes zijn B-cel non-Hodgkin lymfoom (B-NHL) en acute myeloïde leukemie (AML) de meest voorkomende indicaties. Bij beide indicaties worden vaak wijzigingen in de NF-κB (Nuclear Factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells) singaalroute waargenomen, die leiden tot constitutieve activering en oncogene cel groei. Bekende effectoren binnen de pathway, zoals Bruton's tyrosinekinase (BTK), interleukine-1 receptor geassocieerde kinasen (IRAK's), Myeloid differentiation primary response 88 (MYD88) en Mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma translocation protein 1 (MALT1), zijn veelbelovende therapeutische doelwitten voor deze indicaties en hebben lang centraal gestaan in de ontwikkeling van nieuwe kanker therapieën. Om de algemene beperkingen van klassieke kleine molecule-inhibitoren (SMI) aan te pakken (bv. resistentiemutaties, gebrek aan respons door structurele eiwitten, ...), is dit project gericht op het evalueren van het therapeutisch potentieel van gerichte eiwitafbraak door middel van PROteolyse-TArgeting Chimera (PROTAC). PROTAC is een innovatieve technologie die in staat is eiwitafbraak te induceren door gebruik te maken van de cellulaire ubiquitine proteasoomroute. Het doel van het project is een beter inzicht te krijgen in het therapeutisch potentieel van PROTACs specifiek voor BTK, IRAK1 en IRAK4 in vergelijking met hun respectievelijke SMI-tegenhangers. Daartoe zullen wij de moleculaire en functionele gevolgen van doelwitafbraak of -inhibitie evalueren in relevante modellen van AML en B-NHL, NHL en deze resultaten evalueren op primair AML-patiëntenmateriaal. Bovendien zal de potentiële synergetische activiteit tussen PROTACs en klinisch relevante SOC/SMIs worden beoordeeld. Ten slotte zal de mogelijke on-target/off-tumoractiviteit in immuuncelsubtypes waarin de NF-kB-route een rol speelt (bv. T-cellen) worden geanalyseerd.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Lion Eva
• Co-promotor: Anguille Sébastien
• Mandaathouder: Suls Toon

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium voor Experimentele Hematologie (LEH)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Flowcytometrie is een veelgebruikte technologie waarbij een simultane en multi-parametrische analyse van fysische en biochemische karakteristieken van een populatie van levende cellen of partikels bepaald kan worden in een heterogeen staal. Het Laboratorium voor Experimentele Hematologie heeft meer dan 20 jaar aantoonbare expertise in flowcytometrische celanalyse (200+ gepubliceerde artikels), alsook in het aanbieden van expertise en ondersteuning met betrekking tot flowcytometrische analyse voor interne en externe onderzoeksgroepen (30+ gezamenlijke artikels). Met deze applicatie wensen we nu een flowcytometrie en celsortering kernfaciliteit te onderhouden en verder uit te bouwen aan de AUHA. De ambitie van LEH is zowel basis als geavanceerde flowcytometrie toegankelijk te maken voor alle huidige en toekomstige gebruikers binnen AUHA om zo: (i) kwalitatief celbiologisch en (pre)klinisch cellulair onderzoek naar een hoger niveau te brengen, (ii) kwalitatieve opleiding over flowcytometrie en zijn toepassingen aan te bieden aan meerdere faculteiten (FGGW, FBD en FWET), en (iii) toegang te geven tot externe dienstverlening waarbij flowcytometrische analyse noodzakelijk is, zowel intellectueel als praktisch.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Cools Nathalie
• Co-promotor: Anguille Sébastien
• Co-promotor: Lion Eva
• Co-promotor: Ponsaerts Peter

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium voor Experimentele Hematologie (LEH)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

De meeste CAR-T celtherapieën bij MM zijn gericht tegen BCMA, een doelwitantigeen dat in hoge mate tot expressie komt op de kwaardaardige plasmacellen. Het wordt steeds duidelijker dat het BCMA-bindingsfragment van de CAR, dat afkomstig is van een monoclonaal antilichaam, een grote determinant is van de klinische effectiviteit van BCMA-gerichte CAR-T-celtherapieën. Hier willen wij in dit project verder op ingaan en willen wij BCMA antilichamen afkomstig van verschillende diersoorten bestuderen voor hun geschiktheid voor toepassing in CAR-T-celtherapieën voor MM. De meeste CAR-T cellen krijgen hun exogeen erfelijk materiaal aangeleverd via virale vectoren of transposons. Een groot nadeel van virale aanleveringsmethoden zijn de uiterst gespecialiseerde infrastructuur en lange tijd benodigd voor productie. Om het productieproces te versnellen, veiliger te maken en insertie in het genoom van het CAR-DNA te omzeilen, willen we gebruik maken van episomale vectoren. Deze bestaan extrachromosomaal, maar worden wel mee gekopieerd en zodanig doorgegeven aan de dochtercellen als de T-cellen expanderen. Daarnaast willen we zeer specifiek bepaalde CAR-receptoren uit- of aanschakelen. De transcriptie van deze CARs willen we reguleren via (de)methylatie van de desbetreffende genen. Het laat ook toe om het productieproces van CAR-T cellen te optimaliseren en versnellen door verschillende CARs te incorporeren in een T-cel en slechts de gekozen CAR in te schakelen. Dit zou zijn toepassing kunnen vinden bij allogene celtherapie, waarbij er verschillende CARs off-the-shelf in één allogene T-cel/NK-cel aanwezig zijn.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Anguille Sébastien
• Mandaathouder: Shaw Philip

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium voor Experimentele Hematologie (LEH)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Confidentieel .

Onderzoeker(s)

• Promotor: Lion Eva
• Co-promotor: Anguille Sébastien
• Co-promotor: Berneman Zwi

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium voor Experimentele Hematologie (LEH)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Chimere antigen receptor (CAR-)T-celtherapie is een innovatieve vorm van cellulaire immuuntherapie dat T-lymfocyten gebruikt die genetische gemodificeerd zijn om een CAR tot expressie te brengen. Ondanks de doorgaans uitstekende initiële respons hervalt de meerderheid van de patiënten nog. Dit is meestal een gevolg van de afwezigheid van een duurzame effector functionaliteit of persistentie van de CAR-T-cellen. Het belang van de CAR architectuur voor de therapeutische doeltreffendheid wordt steeds duidelijker. Het is echter onwaarschijnlijk dat het volledige potentieel van CAR-T-celtherapie kan worden benut met combinaties van CAR domeinen afgeleid van slechts een handvol immuun-gerelateerde proteïnen, zoals vandaag het geval is. De voornaamste oorzaak van deze gelimiteerde selectie aan bouwstenen is het gebruik van trage en arbeidsintensieve low-throughput methoden voor nieuwe kandidaatdomeinen. Er zijn slechts een paar groepen, zoals het Birnbaum Lab, die een high-throughput workflow hebben ontwikkeld waarmee tot 1 miljoen CAR ontwerpen functioneel kunnen worden getest. Terwijl deze workflows waardevolle informatie geven over nieuwe costimulerende domeincombinaties zijn ze nog nooit toegepast op andere structurele domeinen van een CAR. Het doel van dit onderzoeksverblijf bij het Birnbaum Lab is om de praktische kennis rond CAR combinatorische library productie en high-throughput CAR screening te vergaren. Door deze kennis onder supervisie van de gastgroep toe te passen trachten we de ontwerptaal van enkele onderbestudeerde CAR componenten te achterhalen door een library van potentieel waardevolle CAR domeinen te screenen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Anguille Sébastien

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium voor Experimentele Hematologie (LEH)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Immuuncelmanipulatie als geneesmiddel is therapeutische doorbraak. Celtherapieën uitgerust met gereedschap dat kankerspecifieke signalen kan binden, zogenaamde chimere antigeenreceptoren (CARs) en T-celreceptoren (TCRs), voldoen echter niet aan de verwachtingen voor veel kankertypes. Bovendien wordt het immuunsysteem afgeremd via uiting van immuunonderdrukkende immuuncontrolepunten (IICPs) die het succes van deze therapieën belemmeren. Doel van dit project is een nieuwe gereedschapskist te evalueren, door T-cellen uit te rusten met een set TCRs die op meer dan één kankerspecifiek signaal passen in een model van bloedkanker. We zoeken naar nieuwe signalen om TCR-T-celtherapie te verbeteren, door verschillende TCR combinaties te testen en het IICP-profiel te volgen tijdens het ziekteproces. Een nieuw type anker, namelijk een gedeactiveerde CAR, ter bevordering van de dodingsactiviteit van TCRs, wordt in de therapeutische T-cel ingebouwd. Een derde gereedschap zal IICPs in de therapeutische T-cel verstoren, waardoor de rem wordt opgeheven die tumorcellen indrukken. Ontwerp en evaluatie van een prototype mulTplex-gemanipuleerd celproduct, waarbij het beste gereedschap wordt gecombineerd om kankerceldood te maximaliseren zonder gezonde cellen te beschadigen, zal het bewijs leveren voor deze innovatieve strategie.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Lion Eva
• Co-promotor: Anguille Sébastien
• Mandaathouder: Flumens Donovan

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium voor Experimentele Hematologie (LEH)

Project website

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Allogeneïsche hematopoïetische stamceltransplantatie (HSCT) is een gevestigde behandelingsmodaliteit voor patiënten met CD19+ B-cel hematologische maligniteiten - zoals acute lymfoblastische leukemie (ALL) of non-Hodgkin lymfoom (NHL) - die hervallen of refractair zijn aan behandeling met standaard chemo-immunotherapie. De prognose van patiënten bij wie de hematologische ziekte niet onder controle raakt, of bij wie de ziekte hervalt na HSCT, is bijzonder ongunstig. Voor deze patiënten zijn er weinig therapeutische opties. Eén van de weinige therapeutische opties bestaat eruit zogeheten donor lymfocyten infusies (DLI) toe te dienen. Het werkingsmechanisme van DLI berust op toediening van immuuncellen (hoofdzakelijk T-cellen), afkomstig van de stamceldonor, met het uiteindelijke doel een "transplant-versus-leukemie" (graft-versus-leukemia) of "transplant-versus-tumor" (graft-versus-tumor) effect op te wekken. Helaas heeft DLI slechts beperkte klinisch activiteit, en kan behandeling met DLI zogeheten "transplant-versus-gastheer" (graft-versus-host) reacties uitlokken of verergeren. CD19-gerichte chimere antigen receptor (CAR)-T-celtherapie biedt nieuwe perspectieven voor patiënten met B-cel maligniteiten die hervallen na HSCT of die therapierefractair zijn. Deze therapie bestaat eruit T-cellen, afkomstig van de patiënt (autoloog), genetisch te manipuleren zodat zij een CD19 CAR tot expressie brengen. Een CD19 CAR is een synthetische receptor die cellen in staat stelt te binden aan CD19-exprimerende cellen. Volgend op deze binding, veroorzaakt de CAR activatie van de T-cellen, waarop deze cytotoxisch worden tegenover de doelwitcellen. In dit project zullen DLI producten opgeladen worden met een binnenshuis ontwikkelde en geoptimalizeerde CD19 CAR. Door allogeneïsche cellen te gebruiken die afkomstig zijn van gezonde donoren als bron voor het maken van CAR-T-cellen - die gewoonlijk "fitter" zijn dan autologe T-cellen afkomstig van de patiënt zelf - beogen we om de anti-tumorale activiteit van de CAR-T-cellen te vergroten.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Anguille Sébastien
• Mandaathouder: De Laere Maxime
• Mandaathouder: Krekelbergh Laurens
• Mandaathouder: Krekelbergh Laurens

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium voor Experimentele Hematologie (LEH)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Acute myeloïde leukemie (AML) is een zeldzame vorm van bloedkanker die voornamelijk mensen in de derde leeftijd treft. Het totale overlevingspercentage van 5 jaar van AML-patiënten is slechts 30%, een cijfer dat niet substantieel is veranderd ondanks enorme therapeutische vorderingen in het afgelopen decennium. Nieuwe immuuntherapieën, zoals T-celreceptor (TCR) T-cel en chimere antigeenreceptor (CAR) T-celtherapieën, zijn moeilijk toe te passen in de context van AML. Dit komt doordat de meeste AML-gerelateerde antigenen intracellulaire zelfantigenen zijn die op het AML-celoppervlak tot expressie worden gebracht als peptiden via majeur histocompatibiliteitscomplexen (MHC); TCR's die specifiek zijn voor deze zelfantigenen zijn moeilijk te verkrijgen aangezien zelfreactieve T-cellen thymus-negatieve selectie ondergaan. In tegenstelling tot CD19, dat een zeer geschikt extracellulair doelwitantigeen is voor CAR-T-celtherapie voor acute lymfoblastische leukemie (ALL), worden de zeer schaarse extracellulaire antigenen die tot expressie worden gebracht op AML-cellen die zouden kunnen dienen als doelwit voor CAR-T-cel-gebaseerde therapieën, zoals CD33 en CD123, ook tot expressie gebracht op normale hematopoëtische stam/voorlopercellen, wat een risico op ondraaglijke myeloablatie met zich meebrengt. Het doel van dit project is om het beste van twee werelden te combineren, namelijk om T-cellen te richten naar het belangrijkste intracellulaire AML-antigeen Wilms' tumoreiwit 1 (WT1) met behulp van WT1-specifieke TCR's, gecombineerd met een innovatieve niet-signalerende CAR (NSCAR) naar een nieuwe kandidaat extracellulair AML-antigeen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Lion Eva
• Co-promotor: Anguille Sébastien
• Co-promotor: Campillo Davó Diana

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium voor Experimentele Hematologie (LEH)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Chimerische antigeenreceptor (CAR)-T-celtherapie is een nieuwe, beloftevolle behandelmethode voor patiënten met hematologische aandoeningen. Een aanzienlijk percentage van de patiënten hervalt echter na behandeling met CAR-T-cellen. Verdere optimalisatie van deze vorm van cellulaire immunotherapie is daarom vereist. In dit project zullen wij gebruik maken van instantaan beschikbare cellijnen en van elektroporatie met CAR-coderend boodschapper RNA voor genetische modificatie van de cellen. Dit zal ons toelaten om op een snelle en efficiënte wijze nieuwe, verbeterde CAR-gemodifieerde celtherapieën uit te testen. Wij zullen onder andere nagaan of het mogelijk is om cellen simultaan op te laden met verschillende CAR-constructen (gericht tegen de gekende antigenen CD19 en B-celmaturatieantigeen en tegen een nieuw kandidaat antigen, CD200). Daarnaast zullen wij de hinge en costimulerende domeinen in de CAR-constructen veranderen door onze nieuw ontdekte 4-1BB-hinge en een CD26-gebaseerd costimulerend domein. Voorts zal onderzocht worden of introductie van "silencing" RNA tegen de co-inhiberende molecule programmed death-1 leidt tot een verbeterde celwerking. Tot slot zal nagegaan worden of de bevindingen met de cellijnmodellen kunnen geëxtrapoleerd worden naar primaire T-cellen (conventionele T-cellen, NK-cellen en gdT-cellen).

Onderzoeker(s)

• Promotor: Anguille Sébastien
• Co-promotor: Lion Eva
• Mandaathouder: Roex Gils

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium voor Experimentele Hematologie (LEH)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Over de afgelopen decennia is het veld van immunotherapie op basis van chimerische antigen receptor (CAR) T-cellen sterk geëvolueerd. Eén van de mijlpalen in de ontwikkeling van CARs is het inbouwen van costimulerende domeinen om zo een verbeterde T-cel activatie te bekomen. Door hun verbeterde werking, domineren deze zogenaamde tweede generatie CAR T-cellen met een CD28- of 4-1BB-gebaseerd costimulerend domein momenteel het klinische landschap. Ook in multiple myeloom, de tweede meest voorkomende bloedkanker, hebben de eerste klinische studies met "B-cell maturation antigen" (BCMA)-gerichte CAR T-cellen al veelbelovende resultaten getoond. Omdat een aanzienlijk deel van de patiënten toch hervalt, wordt er heel wat aandacht besteed aan het verder verbeteren van de effectiviteit van deze CAR T-cellen. Het huidige project draagt bij aan deze zoektocht door de evaluatie van een nieuw CD26-gebaseerd costimulerend domein in BCMA-gerichte CARs. Eerder werk toonde aan dat CD26 de persistentie en antitumorale werking van T-cellen verbetert en werd geassocieerd met een "geheugen"-fenotype. Daarnaast werd er, terwijl het geweten is dat dit een belangrijke rol speelt in antigenherkenning, nog maar weinig aandacht besteed aan de optimalisatie van het scharnierdomein van de CAR. Daarom ontwikkelden we in samenwerking met onze collega's aan de Universiteit van Fudan, Shanghai (China), een nieuw 4-1BB-gebaseerd scharnier. Het scharnier werd al gevalideerd in de context van anti-HER-2, -GPC3 en -CD19 CAR T-cellen, en zal hier verder geëvalueerd worden in multiple myeloom.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Anguille Sébastien

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium voor Experimentele Hematologie (LEH)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Acute myeloïde leukemie (AML) en multiple myeloom (MM) zijn twee vormen van bloedkanker met een hoge nood aan nieuwe therapieën. De wetenschap that cellen van ons afweersysteem ("immuunsysteem") in staat zijn om kankercellen te herkennen en te doden, heeft de basis gelegd voor de ontwikkeling van de zogenoemde behandeling met immuuneffectorcellen (IEC). Deze therapie behelst de toediening van immuuncellen die buiten het lichaam "bewapend" worden met een T-celreceptor (TCR) of een chimere antigeenreceptor (CAR). Zulke TCR- of CAR-geladen IEC kunnen een zeer gerichte aanval tegen de kankercellen inzetten. Het doel van het huidige project is om de werkzaamheid van IEC-behandeling voor AML en MM te verbeteren, en terzelfdertijd om de kans op neveneffecten en de hoge kosten te verminderen. Concreet zullen IEC geladen worden met AML-gerichte TCR'en of MM-gerichte CAR'en via de elektroporatie. Deze techniek houdt de toediening van een elektrische puls aan de de cellen in, waardoor tijdelijk minuscule gaatjes in het celoppervlak ontstaan die toelaten dat de TCR en/oof CAR in de cel kan binnendringen. Vergeleken met de huidige IEC-behandelingen, is deze technologie goedkoper, houdt zij een verbeterd veiligheidsprofiel in en kan ook de werkzaamheid verhoogd worden. Met dit project hopen wij dan ook te kunnen bijdragen tot de ontwikkeling een nieuwe generatie, verbeterde IEC-producten voor de behandeling van bloedkankers zoals AML en MM

Onderzoeker(s)

• Promotor: Anguille Sébastien
• Promotor: Van Tendeloo Vigor
• Co-promotor: Berneman Zwi
• Mandaathouder: Anguille Sébastien

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium voor Experimentele Hematologie (LEH)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Acute myeloïde leukemie (AML) is een agressieve hematologische kanker die gepaard gaat met een infauste prognose. Zelfs met behandeling bedraagt de 5-jaarsoverleving slechts 25%. Dit verklaart de nood voor nieuwe behandelingsmodaliteiten. Het is genoegzaam gekend dat het immuunsysteem in staat is om een afweeraanval tegen kanker in gang te zetten. Dit vormt de basis voor de ontwikkeling van immunotherapie. Eén bepaalde vorm van immunotherapie die in het oogpunt van de belangstelling staat is adoptieve T-celtherapie. Deze therapie berust op de intrinsieke eigenschap van T-lymfocyten - een belangrijke component van het adaptieve immuunsysteem - om kankercellen te herkennen en te doden. Deze herkenning gebeurt via de zogenaamde T-celreceptoren die zij op hun celmembraan tot expressie brengen. T-celreceptoren kunnen binden aan bepaalde moleculen - antigenen - die aanwezig zijn op het oppervlak van kankercellen. Het Wilms' tumor eiwit 1 (WT1) is een belangrijk doelwitantigen in de context van AML. In dit onderzoek zullen wij trachten om T-lymfocyten te "wapenen" tegen AML-cellen door hen via genetische manipulatie op te laden met WT1-specifieke T-celrecpetoren. Het finale doel is om deze antileukemische "killer" T-cellen toe te passen in de kliniek in de hoop de therapeutische nood bij AML te ledigen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Anguille Sébastien

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium voor Experimentele Hematologie (LEH)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit onderzoek beoogt de ontwikkeling van nieuwe strategieën ter verhoging van de immuunstimulerende en antitumorale werking van dendritische celtherapie bij acute myeloïde leukemie.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Anguille Sébastien

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project betreft fundamenteel kennisgrensverleggend onderzoek gefinancierd door het Fonds voor Wetenschappelijk Onderzoek-Vlaanderen. Het project werd betoelaagd na selectie door het bevoegde FWO-expertpanel.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Berneman Zwi
• Mandaathouder: Anguille Sébastien

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

De klemtoon van dit fundamenteel onderzoeksproject past binnen het ruimer kader van lopend onderzoek in het Laboratorium voor Experimentele Hematologie naar de effecten van innate immuunsignalen op leukemische cellen. Voor de eerste twee jaren van dit onderzoek ligt de nadruk meer bepaald op de verhoging van de immunogeniciteit van leukemische cellen door Toll-like receptor (TLR)-stimulatie met het oog op maturatie van dendritische cellen -of hun precursoren- en de inductie van leukemiespecifieke T-celimmuniteit in een model van acute myeloïde leukemie (AML).

Onderzoeker(s)

• Promotor: Berneman Zwi
• Mandaathouder: Anguille Sébastien

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject