Abstract
Prolyl oligopeptidase (PREP) en dipeptidyl-peptidase 9 (DPP9) zijn twee verwante serineproteasen. PREP komt voornamelijk tot uiting in het centrale zenuwstelsel. Dit voorstel onderzoekt de mogelijkheid om aggregatie van alfa-synucleïne (alfaSYN) te remmen met behulp van remmers van PREP. alfaSYN speelt een sleutelrol in de pathofysiologie van Parkinson en gerelateerde ziekten, waar aggregaten van alfaSYN precipiteren als neurotoxische Lewy-bodies. Er zijn momenteel geen PREP-inhibitoren die geoptimaliseerd zijn om alfaSYN-aggregatie te blokkeren en die een biologisch profiel hebben dat de ontwikkeling van geneesmiddelen mogelijk maakt. Het voorstel beoogt daarom geoptimaliseerde PREP-remmers opleveren. Bovendien zal een PREP-beeldvormingsprobe worden afgeleverd voor alphaSYN-imaging in de hersenen. DPP9 heeft een meer verspreide expressie in het menselijk lichaam dan PREP en is ook aanwezig in het menselijk brein. DPP9 is sterk gekoppeld aan ontstekingsprocessen, ook in de context van neuro-inflammatie. Het laatste is aanwezig in bijna alle neurodegeneratieve ziekten, inclusief in synucleinopathieën en de ziekte van Alzheimer. Het is ook een vroege marker van de ziekte die aanwezig is voordat de symptomen verschijnen. Van belang is dat er momenteel geen selectieve DPP9-remmers beschikbaar zijn. Beschikbaarheid van de laatste is essentieel voor het verkrijgen van preklinische validatie van DPP9-remmers als nieuwe middelen die gericht zijn op neurodegeneratie. Daarnaast beoogt het project de oplevering van een DPP9-selectieve imagingprobe voor gebruik bij neurodegeneratieve beeldvorming van ziekten.
Onderzoeker(s)
Onderzoeksgroep(en)
Project type(s)