Onderzoek Silke Peeters

Abstract

Chondrodysplasieën zijn skeletaandoeningen die door primaire defecten in het hyaline kraakbeen veroorzaakt worden. De ernst van de ziekte verschilt aanzienlijk tussen subtypes, waarbij sommige alleen gewrichtsafwijkingen vertonen en andere met ernstige dwerggroei of perinatale sterfte gepaard gaan. Voor de meeste chondrodysplasieën ontbreken goede therapieën, wat de nood tot verder onderzoek naar de onderliggende ziektemechanismen aantoont. Endoplasmatische reticulum (ER) stress, alsook overmatige apoptose van chondrocyten, zijn betrokken in sommige chondrodysplasieën, waaronder COL2-pathieën. Voor deze ziektebeelden is chaperone-georiënteerde therapie een interessante farmacologische optie. In dit project zullen we iPSC-chondrocyte modellen gebruiken om na te gaan of ER stress en unfolded protein response (UPR) activatie een rol spelen in de etiologie van BGN-gerelateerde chondrodysplasie, een pathomechanistisch onopgehelderde vorm van ernstige dwerggroei. IPSC-chondrocyten van patiënten die lijden aan ernstige maar niet-letale COL2A1-gerelateerde spondyloepiphyseale dysplasie congenita zullen gebruikt worden als positieve controles. Vervolgens zullen we een nieuwe, op iPSC-chondrocyten gebaseerde high-throughput microscopische high content assay ontwikkelen, die gebruikt zal worden om nieuwe kandidaat-geneesmiddelen (compound library screening) of bestaande geneesmiddelen (repurposing) op te sporen die eiwitvouwing in ER stress-gerelateerde chondrodysplasieën bevorderen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Verstraeten Aline
• Co-promotor: Peeters Silke

Onderzoeksgroep(en)

• Medische Genetica (MEDGEN)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Thoracale aorta-aneurysma's (TAA's) kunnen leiden tot dissectie of ruptuur van de aorta, een catastrofale gebeurtenis met een mortaliteit van 80%. Als TAA tijdig wordt ontdekt, kan preventieve heelkunde het sterftecijfer drastisch verlagen, maar komt met een aanzienlijk complicatie risico. Omdat er momenteel geen medische therapieën bestaan die TAA-vorming kunnen stoppen of zelfs omkeren, is er grote behoefte aan dergelijke geneesmiddelen. Hoewel er veel vooruitgang is geboekt in ons begrip van specifieke TAA mechanismen, ontbreekt het ons aan diepgaand inzicht op single celniveau. Dit laatste is essentieel voor de ontwikkeling van efficiëntere geneesmiddelen. Binnen dit project maken we gebruik van de kennis van de genetische basis van het Marfan syndroom, een welgedefinieerd monogeen TAA model, en zijn aanverwante maar tegengestelde fibrillinopathieën, stiff skin syndroom en acromelische dysplasie. Deze twee aandoeningen worden ook veroorzaakt door pathogene FBN1 varianten (coderend voor fibrilline-1), maar vertonen geen aorta-aneurysma-ontwikkeling. Door de studie van de aorta in respectievelijke muismodellen met single cell resolutie, zullen we nieuwe therapeutische doelwitten identificeren die we vervolgens testen en valideren in onze reeds gecreëerde iPSC-afgeleide celmodellen van deze aandoeningen. De verwachte bevindingen zullen de pathomechanistische kennis van TAA verder brengen dan de huidige inzichten en de weg vrijmaken voor nieuwe therapeutische strategieën.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Loeys Bart
• Co-promotor: Peeters Silke

Onderzoeksgroep(en)

• Medische Genetica (MEDGEN)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Het Marfan syndroom (MFS) is een aandoening die wordt gekenmerkt door aorta-aneurysma, een verwijding van de belangrijkste slagader. Aorta-dissecties bij MFS-patiënten zijn geassocieerd met een hoog sterftecijfer. Naast ernstige aorta-afwijkingen vertonen MFS-patiënten ook versnelde groei, wat leidt tot een grote gestalte en lange vingers. MFS wordt veroorzaakt door genetische varianten in het fibrilline-1 gen (FBN1). Echter, genetische varianten in een specifieke regio van FBN1 (die codeert voor het TB5-eiwitdomein) veroorzaken tevens acromelische dysplasieën (AD). Deze groep skeletaandoeningen vertoont klinische kenmerken die tegengesteld zijn aan die van MFS, met name kleine gestalte met korte handen en vingers. Belangrijk is dat AD-patiënten geen aorta-aneurysma ontwikkelen. Tot op heden blijven de mechanismen die kunnen verklaren waarom AD patiënten geen aorta aneurysma's ontwikkelen onbekend. Om dit te ontcijferen zal ik gebruik maken van muis- en humane celmodellen van beide aandoeningen. De verwachte resultaten zullen nieuwe therapeutische targets opleveren, wat vooral belangrijk is voor de behandeling van de levensbedreigende aorta aneurysma's bij MFS patiënten.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Loeys Bart
• Co-promotor: Peeters Silke

Onderzoeksgroep(en)

• Medische Genetica (MEDGEN)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Het Marfan syndroom (MFS) en acromelische dysplasieën (AD) worden veroorzaakt door pathogene varianten in het fibrilline-1 (FBN1) gen. Opmerkelijk is dat MFS wordt gekenmerkt door ernstige thoracale aorta aneurysma's (TAA), een grote gestalte en lange vingers/tenen, terwijl patiënten met AD een kleine gestalte en korte vingers/tenen hebben en geen TAA ontwikkelen. Een verlies van microfibrillen wordt gezien als de oorzaak van MFS, terwijl het verlies van eiwitinteracties aan de basis zou liggen van AD. Echter, de reeds beschreven veranderingen in eiwitinteracties lijken het AD fenotype niet (volledig) te verklaren. Toegenomen TGF-? signalisatie is zowel in MFS aortaweefsel van mens en muis als in fibroblasten van AD patiënten beschreven. Bijgevolg blijven de exacte functionele gevolgen van AD en MFS-mutaties op cel signalisatie tot op heden een voorwerp van discussie. De belangrijkste vragen blijven dus: (1) welke mechanismen verklaren waarom TAA uniek is voor MFS? En (2) waarom geven heterozygote FBN1-mutaties, die beide leiden tot verhoogde TGF-?-signalisatie, aanleiding tot tegengestelde skeletfenotypes? In dit project wil ik de mechanismen die aan de basis liggen van de skelet- en aortafenotypen ontcijferen aan de hand van multi-omics onderzoek in muis en humane (cel)modellen van MFS en AD. De verwachte resultaten kunnen nieuwe therapeutische targets opleveren, wat essentieel is voor de behandeling van de levensbedreigende TAA die MFS patiënten ontwikkelen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Loeys Bart
• Co-promotor: Mortier Geert
• Mandaathouder: Peeters Silke

Onderzoeksgroep(en)

• Medische Genetica (MEDGEN)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Het Marfan syndroom (MFS) is een aandoening die wordt gekenmerkt door aorta-aneurysma, een verwijding van de belangrijkste slagader. Aorta-dissecties bij MFS-patiënten zijn geassocieerd met een hoog sterftecijfer. Naast ernstige aorta-afwijkingen vertonen MFS-patiënten ook versnelde groei, wat leidt tot een grote gestalte en lange vingers. MFS wordt veroorzaakt door genetische varianten in het fibrilline-1 gen (FBN1). Echter, genetische varianten in een specifieke regio van FBN1 (die codeert voor het TB5-eiwitdomein) veroorzaken tevens acromelische dysplasieën (AD). Deze groep skeletaandoeningen vertoont klinische kenmerken die tegengesteld zijn aan die van MFS, met name kleine gestalte met korte handen en vingers. Belangrijk is dat AD-patiënten geen aorta-aneurysma ontwikkelen. Tot op heden blijven de mechanismen die kunnen verklaren waarom AD patiënten geen aorta aneurysma's ontwikkelen onbekend. Om dit te ontcijferen zal ik gebruik maken van muis- en humane celmodellen van beide aandoeningen. De verwachte resultaten zullen nieuwe therapeutische targets opleveren, wat vooral belangrijk is voor de behandeling van de levensbedreigende aorta aneurysma's bij MFS patiënten.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Peeters Silke

Onderzoeksgroep(en)

• Medische Genetica (MEDGEN)

Project type(s)

• Onderzoeksproject