Abstract
Cel- en gentherapieën zorgen voor een revolutie in de manier waarop kanker wordt behandeld. CAR-T celtherapieën hebben het vermogen aangetoond om duurzame remissies te induceren of zelfs genezing te bereiken bij patiënten met bepaalde bloedkankers die zich in een eindstadium bevonden, waaronder leukemie en lymfeklierkanker. Ondanks deze hoopvolle resultaten bij hematologische maligniteiten, is de toepassing van CAR celtherapieën een grotere uitdaging bij solide tumoren. Vaste tumoren hebben een complexe tumor micro-omgeving (TME) die barrières opwerpt voor de infiltratie en functie van immuuncellen. Deze immuunonderdrukkende niche bevat weinig voedingsstoffen, is zeer zuur en hypoxisch (zuurstofgebrek) als gevolg van het afwijkende metabolisme van tumorcellen en het groeipatroon van de tumor. Uit steeds meer gegevens blijkt dat T-cellen en NK-cellen die deze vijandige omgeving binnengaan disfunctioneel worden. Tot 90 procent van de kankers bij volwassenen bestaat uit vaste tumoren, waardoor er een grote behoefte is aan nieuwe therapieën. Met ons onderzoek willen we het therapeutische potentieel van NK-celtherapieën verbeteren voor patiënten met vaste tumoren die nieuwe behandelingsopties nodig hebben.
NK-cellen zijn cytotoxische cellen van het aangeboren immuunsysteem die tumorcellen snel kunnen herkennen en uitroeien. Hun duidelijke voordelen ten opzichte van T-cellen, waaronder een superieur veiligheidsprofiel en het potentieel voor allogene therapie, maken NK celbehandelingen economisch haalbaarder en logistiek aantrekkelijker, waardoor de toegankelijkheid voor patiënten wordt vergroot. Tot nu toe hebben inspanningen om de werkzaamheid van NK-cellen bij kankertherapie te verbeteren zich voornamelijk gericht op het blokkeren van remmende receptoren, CAR-engineering of cytokinestimulatie. Echter, omdat de diepgaande invloed van de TME op het NK celmetabolisme wordt erkend, zijn recente benaderingen gericht op het combineren van immunotherapie met metabole manipulatie om de cellulaire functie te versterken. Dit groeiende bewustzijn onderstreept de behoefte aan innovatieve engineering en genbewerking om veerkrachtige celproducten te ontwikkelen die kunnen gedijen in de uitdagende TME.
In dit project trachten we (1) metabole interventies te ontrafelen die de metabole en functionele veerkracht van NK cellen in een hypoxische omgeving vergroten; (2) CRISPR-Cas9 te gebruiken om NK cellen stabiel te maken op basis van onze ontdekkingen, waardoor hun potentieel in vijandige tumoromgevingen wordt ontsloten; en (3) de verbeterde dodingscapaciteit en fitheid van NK cellen in hypoxische omstandigheden te valideren met behulp van state-of-the-art testen. Gedreven door de behoefte aan nieuwe therapeutische strategieën die de algehele uitkomst voor kankerpatiënten verbeteren, streven we naar het creëren van een innovatief NK celtherapieproduct dat metabolisch is aangepast om de onderdrukking door de TME te weerstaan.
Onderzoeker(s)
Onderzoeksgroep(en)
Project type(s)