Onderzoek Tim Van den Wyngaert

Abstract

Kanker-geassocieerde fibroblasten (CAFs) vertegenwoordigen een subpopulatie van stromale tumorcellen geassocieerd met een kankergroei en metastase. Deze CAFs vertonen een hoge expressie van het fibroblast activatie proteïne op het celmembraan. Door de selectieve FAP expressie en kanker-specifieke distributie zijn CAFs een gunstige kanker diagnostische merker en aantrekkelijk voor therapeutisch doelwit. De recente successen van FAP-gerichte positron emissie tomografie (PET) radiotracers, hebben geleid tot intensief onderzoek naar radiofarmaceutische therapieën met FAP als doelwit. Verder heeft de FAP-gerichte benadering geeft de opportuniteit om eenzelfde ligand te gebruiken voor zowel beeldvorming van de expressie van FAP en het doelwit te gebruiken voor radionuclide therapie (theranostics), waardoor een gepersonaliseerde behandeling van kanker mogelijk wordt. Echter, de huidige FAP liganden vertonen een suboptimale tumor-residentie tijd, welke belangrijk is voor radionuclide therapie. Daarom, voor dit project doelen we op het synthetiseren van nieuwe FAP-gerichte radiotheranostics. The radiotracers zullen eerst worden geëvalueerd in vitro om de FAP selectiviteit en activiteit te beoordelen, daarna zal de beeldvorming en het therapeutisch vermogen getest worden in vivo, in een humaan kanker muis model.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Elvas Filipe
• Co-promotor: Van den Wyngaert Tim
• Co-promotor: Van Der Veken Pieter
• Mandaathouder: Vanermen Maarten

Onderzoeksgroep(en)

• Moleculaire Beeldvorming en Radiologie (MIRA)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Despite recent progress, an unmet clinical need remains for novel treatments to improve cancer outcomes. Compared to chemotherapy, targeted radiopharmaceuticals coupled with diagnostic or therapeutic radionuclides are highly promising to improve therapeutic efficacy with less toxicity. The CD70-CD27 axis is aberrantly activated in many tumors (e.g., renal cell carcinoma) and facilitates immune evasion and tumor progression. Its limited expression in normal tissues makes CD70 an attractive target for monoclonal antibody-based (mAb) therapies, yet confirmation of target expression is essential for personalized treatment success. Currently available treatments targeting CD70 have shown insufficient tumor-killing potential, and we hypothesize that radioimmunotherapy can bridge this gap using a theranostic approach. Under the theranostic paradigm "what you see is what you treat", we will develop CD70-targeted radiopharmaceuticals using the potent theranostic pair 64Cu/67Cu for diagnosis using positron emission tomography (PET) and radionuclide therapy. This pair allows the creation of diagnostic (i.e., for patient selection and treatment planning) and therapeutic (i.e., for cancer treatment and post-treatment dosimetry) constructs that differ only in the isotope of the same element, guaranteeing identical biochemical behavior and pharmacokinetics, in contrast to many currently used theranostic agents. For this, we will investigate a novel intracellular pretargeted radioimmunotherapy (PRIT) approach using radiolabeled transcyclooctenes (TCO) and mAb-tetrazine (Tz) conjugates. This strategy aims to improve CD70 targeting by creating stable and reactive mAb-Tz conjugates and novel cell-permeable radiolabeled TCO structures with high stability and reactivity. Next, we will optimize the dosing, regimen, and radiation dosimetry of the anti-CD70-mAb-Tz and 64Cu/67Cu-NOTA-TCO for in vivo tumor pretargeting. Finally, we will perform an initial proof-of-concept in vivo preclinical study to detect a therapeutic signal using our PRIT approach.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van den Wyngaert Tim
• Co-promotor: Elvas Filipe
• Mandaathouder: Yu Quanyi

Onderzoeksgroep(en)

• Moleculaire Beeldvorming en Radiologie (MIRA)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Multipel myeloom is een zeldzame bloedkanker in het beenmerg. Hoewel genezing niet mogelijk is, kan de ziekte bij veel patiënten jarenlang met succes worden behandeld dankzij nieuwe doelgerichte therapieën. De meeste behandelingen zijn momenteel weinig gepersonaliseerd en nieuwe technieken zijn nodig om patiënten voor specifieke therapieën te selecteren, gezien de potentiële toxiciteit en hoge kost van onder andere immunotherapieën (zoals CAR-celtherapie). Bovendien kunnen gelijktijdig verschillende celpopulaties aanwezig zijn met uiteenlopende gevoeligheid voor een bepaalde behandeling. Een beenmergbiopsie op één plaats is minder betrouwbaar om deze heterogene ziekte aan te tonen. Positronemissietomografie (PET) is een krachtig platform om tumoren niet-invasief te karakteriseren door gemodificeerde antilichamen radioactief te labelen om het tumorfenotype in beeld te brengen. In dit preklinisch project ontwikkelen en valideren we een nieuwe antilichaam-gebaseerde PET tracer om het BCMA eiwit te evalueren. Dit eiwit wordt in hoge mate en zeer selectief tot expressie gebracht op myeloomcellen, wat ons radiofarmacon een unieke specificiteit geeft met een hoog voorspellend potentieel. Tenslotte evalueren we onze tracer in een gehumaniseerd muismodel met een klinisch relevante CAR-celtherapie. Ons radiofarmacon zal helpen patiënten te selecteren die baat hebben bij CAR-therapie en het risico op ernstige bijwerkingen bij patiënten met lage kans op respons verkleinen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Anguille Sébastien
• Co-promotor: Elvas Filipe
• Co-promotor: Van den Wyngaert Tim

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium voor Experimentele Hematologie (LEH)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Het fibroblast activatie proteine (FAP) is een serine protease dat tot expressie komt op stromale cellen in > 90% van alle epitheliale kankers, terwijl de expressie ervan bijna niet gedetecteerd wordt in normale weefsels. Bovendien is de expressie van FAP in geactiveerde fibroblasten zeer beperkt en slechts tijdelijk in volwassen weefsels tijdens normale wondgenezing, ontsteking of fibrose. Kanker-geassocieerde fibroblasten (CAFs) vertegenwoordigen een subpopulatie van stromale cellen met een FAP-positief fenotype en zijn geassocieerd met een slechte prognose in verschillende kankers. De zeer focale expressie en kanker specifieke distributie van FAP maken van dit eiwit een veelbelovende merker voor diagnose en een aantrekkelijk therapeutisch doelwit. Voortbouwend op het succes van FAP-gerichte positron emissie tomografie (PET) radiotracers voor diagnostiek, worden FAP-gerichte radiofarmaceutische therapieën momenteel intensief onderzocht. Bovendien bieden FAP- gerichte radiofarmaca de mogelijkheid tot diagnostische beeldvorming en gerichte radionuclidetherapie gebruikmakend van hetzelfde ligand (theranostics), waardoor een gepersonaliseerde behandeling van kanker mogelijk wordt. Echter, de relatief snelle eliminatie uit de tumor en de inadequate farmacokinetiek van de huidige FAP-liganden vormen echter een groot probleem voor radioligandtherapie. Daarom is het doel van dit project om efficiënte FAP-radiotheranostics te maken. De radiotracers zullen in vitro geëvalueerd worden om de FAP activiteit en selectiviteit te beoordelen. Tenslotte zal een humaan kankermuismodel gebruikt worden om zowel de beeldvorming als het therapeutisch potentieel van onze FAP-radiotracers te evalueren. Indien onze strategie succesvol is, zal ze artsen helpen patiënten te selecteren die baat kunnen hebben bij een radionuclidetherapie gericht op FAP.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Elvas Filipe
• Co-promotor: Van den Wyngaert Tim
• Co-promotor: Van Der Veken Pieter
• Mandaathouder: Vanermen Maarten

Onderzoeksgroep(en)

• Moleculaire Beeldvorming en Radiologie (MIRA)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Het evenwicht in botgezondheid kan worden verstoord door ziekte en medicatie-gebruik. Antiresorptieve geneesmiddelen worden vaak gebruikt om botmetastasen te voorkomen na kanker. Toch wordt hun gebruik geassocieerd met medicatie-gerelateerde osteonecrose van de kaak (MRONJ), gekenmerkt door blootliggend necrotisch bot in de mondholte, infectie en pijn. Hoewel er onderzoek naar gevorderde MRONJ-laesies is gepubliceerd, is er tot op heden weinig bekend over de vroege ziektestadia, de initiële beeldvormingskenmerken en potentiële preventie door vroegtijdige detectie en ziektevoorspelling. Ook radiologische risicofactoren voor bepaling van een succesvol behandelresultaat zijn nog niet bekend. Daarom is de hoofddoelstelling van dit project het ontwikkelen van een geautomatiseerd predictiemodel voor MRONJ inductie en prognose, door: 1. identificeren van radiologische en genetische predisponerende factoren voor MRONJ ontwikkeling 2. beschrijven van risicofactoren die het behandelingsresultaat bij patiënten met MRONJ beïnvloeden De subdoelen zullen worden bereikt door: o Prospectief cohortonderzoek om patiënten met verhoogd risico op ontwikkelen van MRONJ te volgen en zo risicofactoren te identificeren o Retrospectieve cohortstudie bij patiënten met MRONJ in stadium I en II die een chirurgische of conservatieve behandeling hebben ondergaan om radiologische kenmerken en potentiële genetische factoren te identificeren die verband houden met het resultaat van de behandeling

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van den Wyngaert Tim

Onderzoeksgroep(en)

• Moleculaire Beeldvorming en Radiologie (MIRA)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Borstkanker(BK)- en baarmoederhalskanker(BHK)patiënten, voornamelijk degene met gevorderde ziekte, hebben dringend nood aan nieuwe middelen die de overleving en levenskwaliteit verbeteren. Een veelbelovende strategie is immuuntherapie, maar de kanker heeft mechanismen ontwikkeld dat diens effecten omzeilt waardoor slechts een minderheid van de patiënten er baat bij heeft. Recent wordt de RANK(L) signaalpathway beschouwd als een danig mechanisme, gezien het vele kankers - inclusief BK en BHK - ertoe in staat stelt de communicatie van de immuuncellen te verstoren en aldus de immuunreactie te ondermijnen. Ondersteund door onze eerste resultaten, geloven wij sterk dat het blokkeren van dit signaal de rem op het immuunsysteem kan opheffen en de gevoeligheid voor immuuntherapie kan verbeteren. Wij trachten daarom de best passende immuuntherapie voor anti-RANK(L) te onthullen om een optimale anti-tumor immuunreactie uit te lokken. Verder bouwend op de resultaten van onze klinische studies, zullen bijkomende laboratoriumtesten ons in staat stellen om die ene, superieure combinatiestrategie te achterhalen, dewelke we verder zullen optimaliseren in muismodellen. Tot slot zal dit project een nieuwe beeldvormingstechniek valideren om patiënten te selecteren die baat zullen hebben bij deze therapie om zo de behandelings- en financiële last te minimaliseren.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Dam Peter
• Co-promotor: De Waele Jorrit
• Co-promotor: Lardon Filip
• Co-promotor: Prenen Hans
• Co-promotor: Smits Evelien
• Co-promotor: Van den Wyngaert Tim

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

De onderzoeksactiviteiten van het consortium IPPON (Integrated Personalized & Precision Oncology Network) leveren een belangrijke bijdrage aan geïntegreerde gepersonaliseerde kankergeneeskunde, met de nadruk op 1) het ontwikkelen van nieuwe en effectievere therapeutische strategieën; 2) een verbeterde detectie en een groter inzicht in mechanismen van therapeutische resistentie; en 3) het identificeren en valideren van biomerkers voor vroege opsporing en gepersonaliseerde therapie, in verschillende kankertypes met een hoge nood aan verbeterde therapeutische resultaten. Ons doel is om op deze manier op het juiste moment de juiste behandeling aan de juiste kankerpatiënt te geven. Nieuwe en internationaal belangrijke strategieën tegen kanker die we onderzoeken, omvatten - maar zijn niet beperkt tot - locoregionale perfusie, doelgerichte therapie, immunotherapie, koude atmosferische plasmatherapie en nieuwe combinatietherapieën. We zijn ervan overtuigd dat de interdisciplinaire samenwerking tussen basis-, translationele en klinische onderzoekers, gekatalyseerd via dit consortium, ons in staat zal stellen om brandende onderzoeksvragen en klinische onvervulde behoeften aan te pakken om zo het domein van gepersonaliseerde kankergeneeskunde vooruit te stuwen. De leden van ons consortium brengen ongeëvenaarde toegang tot biobankpatiëntsamples en tot een specifieke klinische fase I/II oncologische studie-unit samen met een unieke en complementaire reeks methoden en vaardigheden die het hele spectrum omvatten van moleculaire technieken, 2D en 3D cellulaire testen (in vitro en ex vivo), dierstudies met kleine en grote dieren en klinische studies. IPPON verenigt experts met een excellente track record op het gebied van fundamenteel, translationeel en klinisch kankeronderzoek naar nieuwe chirurgische technieken, doelgerichte therapie, immunotherapie, (epi)genomics, (epi)transcriptomics, proteomics, imaging, vloeibare biopsieën, pathologie en klinische studies.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Peeters Marc
• Co-promotor: Dewilde Sylvia
• Co-promotor: Hendriks Jeroen
• Co-promotor: Lardon Filip
• Co-promotor: Pauwels Patrick
• Co-promotor: Smits Evelien
• Co-promotor: Van Dam Peter
• Co-promotor: Vanden Berghe Wim
• Co-promotor: Van den Wyngaert Tim

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Een van de missies van BELNUC is het bevorderen van onderzoek en ontwikkeling door jonge individuen. Daartoe roept BELNUC op tot het indienen van aanvragen voor één reisprijs (€10.000) ter ondersteuning van een veelbelovende jonge onderzoeker om een stage in het buitenland te realiseren.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van den Wyngaert Tim

Onderzoeksgroep(en)

• Moleculaire Beeldvorming en Radiologie (MIRA)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Baarmoederhalskanker(BHK)patiënten, voornamelijk degene met gevorderde ziekte, hebben dringend nood aan nieuwe middelen die de overleving en levenskwaliteit verbeteren. Een veelbelovende strategie is immuuntherapie, maar de kanker heeft mechanismen ontwikkeld dat diens effecten omzeilt waardoor slechts een minderheid van de patiënten er baat bij heeft. Recent wordt de RANK(L) signaalpathway beschouwd als een danig mechanisme, gezien het vele kankers - inclusief BHK - ertoe in staat stelt de communicatie van de immuuncellen te verstoren en aldus de immuunreactie te ondermijnen. Ondersteund door onze eerste resultaten, geloven wij sterk dat het blokkeren van dit signaal de rem op het immuunsysteem kan opheffen en de gevoeligheid voor immuuntherapie kan verbeteren. Wij trachten daarom de best passende immuuntherapie voor anti-RANK(L) te onthullen om een optimale anti-tumor immuunreactie uit te lokken. Hiervoor hebben wij unieke toegang tot BHK stalen afkomstig van patiënten voor en na anti-RANKL monotherapie, die we grondig zullen onderzoeken om immuun gerelateerde veranderingen aan te tonen. Nadien zullen bijkomende laboratoriumtesten ons in staat stellen om die ene, superieure combinatiestrategie te achterhalen, dewelke we verder zullen optimaliseren in muismodellen. Tot slot zal dit project een nieuwe beeldvormingstechniek valideren om patiënten te stratificeren en de respons op deze therapie te monitoren om zo de behandelings- en economische last te minimaliseren.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Dam Peter
• Co-promotor: De Waele Jorrit
• Co-promotor: Van den Wyngaert Tim
• Mandaathouder: Verhoeven Yannick

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

De receptor activator van de nucleaire factor κ B ligand (RANKL) is een belangrijke component in de carcinogenese, meer specifiek in het onderhouden van het zelfvernieuwend vermogen van tumorale stamcellen en de opregulatie van anti-apoptotische mechanismen. In het tumor micromilieu is de expressie van RANKL geassocieerd met een infauste prognose en meer agressieve ziekte, onder andere bij hoofd-hals- en borstkanker; twee frequente ziekten met een slechte overleving en waarbij dringend nood is aan betere prognostische biomerkers en gerichtere behandelingen. Het huidige onderzoek naar de rol van RANKL wordt echter bemoeilijkt door het gebrek aan niet-invasieve biomerkers van RANKL expressie en dynamiek in het tumor micromilieu. Wij stellen een nieuwe toepassing voor van immuno-positron emissie tomografie (PET) waarbij het anti-RANKL monoklonale antilichaam denosumab radioactief gemerkt wordt en kan gebruikt worden als longitudinale niet-invasieve biomerker. Het huidige voorstel is innovatief en omvat het ontwikkelen en valideren van de merkingsprocedure, het tot stand brengen van het preklinisch muizenmodel, de evaluatie van de biodistributie, en de biomerker validatie in een muizen xenograft model en gemetastaseerd model van plaveiselcelcarcinoom van de orale caviteit en triple-negatief mammacarcinoom. Hiertoe zullen nieuwe tumormodellen ontwikkeld worden met een hoge en lage RANKL expressie, evenals technieken voor het moduleren van tumoraal gesecreteerd RANKL aan de hand van farmacologische interventies. Zowel een lang (zirconium-89) als kort (gallium-68) levend PET isotoop zal gebruikt worden teneinde de translatie naar menselijke toepassingen te vereenvoudigen. Nieuwe technieken die ontwikkeld zullen moeten worden tijdens de loop van dit project omhelzen het optimaliseren van de antilichaammerking met specifieke toepassing op RANKL beeldvorming, het afleiden van unieke immuno-PET beeldvorming profielen ("signatures") van RANKL expressie, en het aantonen van de predictieve waarde van deze nieuwe biomerker. Dit uitdagend project zal bijdragen aan het begrijpen van de heterogeniteit van RANKL expressie, de dynamiek van RANKL binding, en de impact van RANKL-gerichte therapie in het tumor micromilieu. Dit zal uiteindelijk bijdragen tot een verbeterde selectie van patiënten in studies met RANKL-gerichte therapieën in deze twee frequente en agressieve aandoeningen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van den Wyngaert Tim
• Mandaathouder: Dewulf Jonatan

Onderzoeksgroep(en)

• Moleculaire Beeldvorming en Radiologie (MIRA)

Project type(s)

• Onderzoeksproject