Onderzoek Timon Vandamme

Abstract

Cholangiocarcinoom (CCA), een agressieve kanker van de epitheelcellen van de galwegen, wordt vaak laat gediagnosticeerd, wat leidt tot beperkte behandelingsopties en uiteindelijk tot een slechte prognose (5-jaarsoverlevingspercentage van 7-20%). Patiënten met laat stadium, niet-operabele ziekte ondergaan doorgaans FGFR2-fusietesten in weefselstalen. Diagnostische weefselstalen zijn echter niet representatief voor de ziekte door tumorheterogeniteit en kunnen moeilijk of riskant zijn om te verkrijgen. Vloeibare biopsieën zijn daarom een veelbelovend, minimaal invasief alternatief. Bestaande moleculaire technieken voor het detecteren van genfusies, zoals FISH, RT-qPCR en gerichte RNA-sequencing, vertonen effectiviteit, maar hebben beperkingen op het gebied van snelheid, kosten, multiplexing (gelijktijdige detectie van verschillende markers in hetzelfde staal), complexiteit en toepasbaarheid op vloeibare biopsieën. Daarom stellen we een nieuwe enzymvrije methode voor waarbij gebruik wordt gemaakt van een singlet zuurstof-gebaseerd foto-elektrochemisch (1O2-PEC) platform voor de fusiepartner-agnostische detectie van FGFR2-fusies bij CCA-patiënten. Dit platform biedt hoge gevoeligheid, snelheid, gebruiksgemak, mogelijkheid voor multiplexing en is kosteneffectief. We zullen hierbij zeer specifieke probes ontwikkelen, hun performantie evalueren en de minimale staalvoorbereiding bepalen voor weefsel- en vloeibare biopsieën als eerste stap richting de routine klinische praktijk.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Koljenovic Senada
• Co-promotor: De Wael Karolien
• Co-promotor: Vandamme Timon
• Mandaathouder: Arnouts Jorine

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

COVID-19, de ziekte veroorzaakt door het coronavirus SARS-CoV-2, kan verschillende symptomen veroorzaken, van asymptomatisch of een milde verkoudheid tot ernstige longontsteking en zelfs overlijden. Kankerpatiënten hebben een hoger risico op ernstige ziekte en overlijden door COVID-19 omwille van hun verzwakt immuunsysteem hebben. Hierdoor werden ze prioritair gevaccineerd tegen COVID-19, hoewel er aanvankelijk weinig gegevens waren over de veiligheid en effectiviteit van de vaccins in kankerpatiënten. Onderzoek heeft aangetoond dat kankerpatiënten na de basis vaccinatie, bestaande uit twee dosissen van het COVID-19 vaccin, een verminderde immuunrespons hebben, maar dat ze over het algemeen de vaccins goed verdragen. Na toediening van een derde dosis (eerste booster) lijkt hun immuunrespons meer op die van gezonde personen. Aangezien COVID-19 zich ontwikkelt tot een endemisch virus, is het belangrijk om te begrijpen hoe en op welke niveaus COVID-19 vaccinatie het immuunsysteem van kankerpatiënten beïnvloedt. Veel onderzoek in het veld van COVID-19 richt zich voornamelijk op IgG en neutraliserende antilichamen, maar ook IgA antilichamen spelen een belangrijke rol in de immuniteit. IgA antilichamen bevinden zich voornamelijk in de slijmvliezen en elimineren ziekteverwekkers op de locatie waar ze het lichaam binnen dringen (bv. neus en mond). Studies hebben aangetoond dat IgA niveaus bij influenza verband houden met de effectiviteit van het influenza vaccin, en dat IgA antilichamen effectiever zijn dan IgG antilichamen bij het voorkomen van infecties. Deze observaties illustreren dat de aanwezigheid van IgA antilichamen mogelijks een betere voorspeller is voor bescherming tegen infectie in vergelijking met de frequent geanalyseerde IgG antilichamen, maar studies over IgA-productie na COVID-19 vaccinatie zijn schaars. Er is ook weinig onderzoek gedaan naar de rol van aangeboren immuuncellen bij de immuunrespons na vaccinatie. Recent onderzoek heeft gesuggereerd dat NK cellen (aangeboren witte bloedcellen die een belangrijke rol spelen bij het bestrijden van virussen), mogelijk kunnen voorspellen hoe goed het COVID-19 vaccin werkt bij gezonde vrijwilligers en patiënten met een verzwakt immuunsysteem zonder kanker. Dit is in lijn met ander onderzoek dat het potentieel van NK-cellen als merker voor een functionele immuunrespons aanhaalt. Maar omdat NK cellen ook betrokken zijn bij de bestrijding van tumoren en kunnen worden beïnvloedt door een kankerbehandeling, is het momenteel niet geweten of deze bevindingen ook gelden voorkankerpatiënten. Het doel van deze studie is het in kaart brengen van de antilichaamdynamiek achter een COVID-19 doorbraakinfectie en onthullen welk type antilichaam (IgG vs IgA) de beste indicator is voor bescherming tegen infectie. Anderzijds onderzoeken we of NK cellen de immuunreactie na COVID-19 vaccinatie kunnen voorspellen bij kankerpatiënten. Deze inzichten zullen bijdragen bij het ontwikkelen van effectievere vaccinatiestrategieën voor kankerpatiënten tijdens toekomstige endemische uitbraken van COVID-19 en wanneer andere virussen opduiken.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Vandamme Timon
• Co-promotor: Van Audenaerde Jonas
• Mandaathouder: Debie Yana

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Geïnspireerd door de EU-commissie heeft dit project als doel een belangrijke maatschappelijke uitdaging aan te pakken: de strijd tegen kanker. De EU heeft ambitieuze doelen, zoals het redden van meer dan drie miljoen levens en het verbeteren van diagnose en behandeling voor iedereen in Europa. MutArray zal bijdragen aan het bereiken van deze doelen door snelle, betaalbare en betrouwbare diagnose en monitoring van de op één na belangrijkste doodsoorzaak door kanker wereldwijd: darmkanker (CRC). Nauwkeurige en gevoelige detectie van klinische biomarkers is een prioriteit. Elektrochemische bioplatforms worden steeds belangrijker als tools voor diagnostische systemen, dankzij hun inherente eenvoud, kosteneffectiviteit en tijdsbesparing, wat de beperkingen zijn van de huidige klinische technologieën. MutArray richt zich op de ontwikkeling van een 96-wells plaat gebaseerd op het gebruik van singlet oxygen-gemedieerde foto-elektrochemie, locked nucleic acid (LNA) probes en het CRISPR/Cas systeem voor de specifieke detectie van CRC biomarkers, zoals single nucleotide variaties (SNV). Vaste (weefsel) en vloeibare (plasma) biopten van CRC-patiënten zullen worden geanalyseerd op SNV's in het KRAS oncogen. Deze innovatieve aanpak kan worden gebruikt om elke nucleïnezuurbiomarker te detecteren en zal de overgang van laboratoriumtechnologie naar een bench-top apparaat voor clinici en ziekenhuisomgevingen vergemakkelijken, wat een positieve invloed zal hebben op de strijd tegen kanker.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Wael Karolien
• Co-promotor: Vandamme Timon
• Mandaathouder: Valverde De La Fuente Alejandro

Onderzoeksgroep(en)

• Antwerp engineering, PhotoElectroChemistry & Sensing (A-PECS)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

In België worden jaarlijks ongeveer 1600 patiënten gediagnosticeerd met uitgezaaide dikkedarmkanker (mCRC), met een 5-jaars overlevingskans (OS) van minder dan 20%. De therapie bestaat over het algemeen uit chemotherapie en doelgerichte therapie en de respons op de therapie wordt om de 8 weken geëvalueerd met beeldvormingstechnieken (zoals CT-scans en tumormarkers). Deze follow-upmethode is echter niet optimaal en vertraagt de detectie van progressieve ziekte (PD). Dit zorgt voor uitdagingen in de zorg voor deze patiënten gezien hun slechtere prognose in vergelijking met andere veel voorkomende kankertypes. Late detectie van PD vertraagt de overstap van de huidige therapie naar een nieuwe therapie. In dit geval wordt het optimale therapeutische venster voor de nieuwe therapie gemist en is er een langere blootstelling aan ongewenste toxiciteiten van de huidige therapie. Deze factoren dragen bij aan een slechtere kwaliteit van leven (QoL), zowel direct als indirect, en hebben dus invloed op de uitkomst voor de patiënt. Nieuwe biomarkers zoals circulerend tumoraal DNA (ctDNA) hebben aangetoond deze tekortkomingen van de huidige opvolgingstechnieken te kunnen verhelpen. Deze biomarkers worden verkregen via LB's, die ctDNA bevatten dat rechtstreeks van de tumor afkomstig is. De analyse van ctDNA heeft zijn nut bewezen in verschillende settings in de oncologie. Specifiek voor mCRC geven pilotstudies, waaronder ons onderzoek, aan dat follow-up van patiënten met ctDNA-analyse op basis van NPY-methylering PD eerder kan detecteren dan conventionele technieken. Eén zo'n pilotstudie is de FOLICOLOR lead-in studie, die liet zien dat LB's PD eerder kunnen detecteren dan de huidige technieken (manuscript in voorbereiding). De op NPY-methylering gebaseerde ctDNA-analyse werd gevalideerd tijdens dit onderzoek en de optimale cut-off voor PD-detectie werd bepaald. Binnen de gerandomiseerde FOLICOLOR-studie wordt deze veelbelovende NPY-methyleringsgebaseerde ctDNA-analyse toegepast om de follow-up van de behandeling via LB's te vergelijken met de follow-up via de huidige technieken. We veronderstellen dat eerdere detectie van PD zal leiden tot eerdere identificatie van patiënten die niet reageren op de huidige therapielijn, waardoor eerder kan worden overgeschakeld naar een nieuwe therapielijn. Dit voorkomt onnodige toxiciteit van de huidige therapie en maakt de start van een nieuwe therapielijn in een meer geschikte therapeutische omgeving mogelijk. Dit leidt mogelijks tot een betere OS en QoL. In de prospectieve, gerandomiseerde, open-label, multicentrische, fase II FOLICOLOR-studie worden 150 mCRC-patiënten die met een eerstelijnstherapie beginnen, gerandomiseerd naar een van de twee studiearmen: de controlearm (met follow-up door middel van CT-scans en CEA om de 8 weken als onderdeel van de standaardbehandeling (SOC)) of de studie-arm (met follow-up door middel van LB's om de 4 weken, terwijl ze nog steeds elke 8 weken CT-scans en CEA ontvangen als onderdeel van de SOC). Aangezien het doel van dit project is om de toxiciteit bij deze patiënten te verminderen om de kwaliteit van leven te verbeteren, is het primaire eindpunt om het verschil in tijd tot verslechtering (TTD) van QoL in beide armen te beoordelen. Secundaire eindpunten zijn het verschil tussen beide armen wat betreft progressievrije overleving (PFS), 3-jaars OS, toxiciteit, en lange termijn QoL. Ten slotte zijn er verkennende eindpunten zoals de vergelijking van ctDNA en CEA in PD-voorspelling, en de associatie van ctDNA en PFS.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Vandamme Timon
• Co-promotor: Op de Beeck Ken
• Co-promotor: Peeters Marc
• Co-promotor: Prenen Hans
• Co-promotor: Van Camp Guy

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Neuro-endocriene neoplasma's (NEN's) vereisen regelmatige controle van tumorgroei en respons op behandeling. Echter, adequate, niet-invasieve tumormarkers ontbreken op dit moment. Onlangs toonden we aan dat sequentiële genoombrede CNA (copy number alteration) profilering van circulerend celvrij DNA (ccfDNA) kan dienen als nieuwe, niet-invasieve biomarker in NEN-patiënten. Op basis van deze bevindingen willen we in dit project een nieuwe analytische aanpak, GIPXplore, onderzoeken en vergelijken met de huidige gouden standaard voor ccfDNA CNA-analyse (ichorCNA). Bovendien zullen afwijkende methylatie profielen in het ccfDNA geanalyseerd worden met behulp van de nieuwe, zeer gevoelige MSRE-smMIP-seq technologie. Beide methoden voor detectie en kwantificering van tumor-DNA zullen gecorreleerd worden aan klinische bevindingen in een uitgebreid, prospectief verzameld cohort van 250 NEN-patiënten. Dit cohort zal tot stand komen door de internationale samenwerking tussen de Belgische ENETS CoEs en het Nederlandse FORCE initiatief. Op deze manier zullen we de potentiële toegevoegde waarde van ccfDNA-analyse voor klinische besluitvorming bij NEN-patiënten valideren om zo klinische implementatie vergemakkelijken.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Vandamme Timon

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Digestieve tumoren omvatten een breed scala aan tumortypes in het bovenste en onderste spijsverteringskanaal. In België werden 12.740 nieuwe gevallen van digestieve tumoren gerapporteerd (16% van het totale aantal nieuw gemelde kankerdiagnoses) (bron: Belgisch Kankerregister). Een groot deel van deze tumoren wordt in een vergevorderd stadium gediagnosticeerd, wat resulteert in hoge morbiditeits- en sterftecijfers omdat het ideale therapeutische venster wordt gemist. Ondanks hun hoge incidentie en prevalentie is er een tekort aan (1) hulpmiddelen voor vroege diagnose en een tekort aan (2) kwalitatief goede opvolgingsinstrumenten om progressieve ziekte (PD) eerder te detecteren. Er is een dringende behoefte aan de ontwikkeling van nauwkeurige niet-invasieve biomarkers om aan deze onvervulde behoeften te voldoen. Neuro-endocriene neoplasma's (NEN) vormen een groep van relatief zeldzame maligniteiten en ontstaan vaak in organen van het spijsverteringskanaal. In België werden in 2018 meer dan 1000 nieuwe NEN-gevallen gemeld en de 5-jaarsprevalentie van alle NEN-gevallen werd geschat op 3400 patiënten (Belgisch Kankerregister). Vanwege hun relatief indolente karakter is langdurige follow-up noodzakelijk om tumorgroei en respons op de behandeling te beoordelen. Momenteel wordt de follow-up uitgevoerd met technieken gebaseerd op beeldvorming en de evaluatie van eiwitbiomarkers, die geen van beide ideaal zijn. De ontwikkeling van nauwkeurige niet-invasieve biomarkers voor NEN-patiënten vertegenwoordigt volgens de European Neuroendocrine Tumor Society (ENETS) een van de belangrijkste onvervulde behoeften. Recentelijk hebben we aangetoond dat sequentiële genoomwijde copy number alteration (CNA)-profilering van circulerend celvrij DNA (ccfDNA) kan dienen als een nieuwe, niet-invasieve biomarker voor de follow-up van patiënten met gemetastaseerde NEN. Bovendien toont de literatuur aan dat een soortgelijk principe van analyse van ccfDNA bij digestieve tumoren ook veel potentieel heeft als een niet-invasieve biomarker voor vroege diagnose van deze tumoren en betere follow-up van patiënten met gemetastaseerde ziekte. Bovendien is gebleken dat zelfs ccfDNA zonder duidelijke CNA's informatieve genomische handtekeningen bevat die een betere differentiatie mogelijk maken tussen gezonde individuen en kankerpatiënten. Daarnaast hebben voorlopige studies al groot potentieel aangetoond voor methylatieprofilering van ccfDNA als biomarker bij NEN en digestieve tumoren. Het onderzoeken van de potentiële klinische impact van ccfDNA in uitgebreide cohorten van NEN-patiënten en patiënten met digestieve tumoren blijft echter moeilijk vanwege het beperkte aantal patiënten en/of onvolledige datasets. Het project heeft tot doel de mogelijke impact van ccfDNA op klinische besluitvorming te onderzoeken en de implementatie van ccfDNA-testen in een klinische setting te vergemakkelijken, met als uiteindelijk doel de zorg en uitkomst van patiënten met NEN en digestieve tumoren te verbeteren. Om dit te bereiken, streven we de volgende doelstellingen na: 1. Het opzetten van een systematische verzameling van vloeibare biopten en klinische gegevens van een grote populatie patiënten met NEN en digestieve tumoren om een adequaat steekproefgrootte te bereiken voor ccfDNA-analyse. 2. Het valideren van twee nieuwe ccfDNA-analysetechnieken voor de beoordeling van de aanwezigheid en kwantificering van circulerend tumor-DNA (ctDNA) in vloeibare biopten van een uitgebreide cohort van patiënten met NEN en digestieve tumoren. 3. Het monitoren van tumorfractie (d.w.z. ctDNA-hoeveelheden) in de tijd in sequentiële plasmamonsters van NEN-patiënten met behulp van twee ccfDNA-testen en dit correleren met de tijd tot progressie (volgens de RECIST 1.1-criteria) om de voorspellende effectiviteit van ccfDNA-analyse te verkennen en zo het biomarkerpotentieel voor patiëntopvolging te evalueren.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Prenen Hans
• Promotor: Vandamme Timon

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Neuro-endocriene neoplasieën (NENs) vertonen klinische en biologische heterogeniteit, wat diagnosticeren uitdagend maakt. Bovendien hebben NENs de neiging traag te evolueren, waardoor langdurige opvolging nodig is om tumorgroei en respons op therapie te controleren. De huidige modaliteiten voor diagnose en opvolging van NENs zijn gebaseerd op beeldvorming en (herhaalde) weefselbiopsieën, maar deze hebben verschillende tekortkomingen wat een directe impact heeft op het leven van de patiënt. Vloeibare biopsieën winnen aan belangstelling als minimaal-invasieve manier voor snelle tumordetectie en voor het verzamelen van moleculaire informatie van de tumor met circulerend tumor DNA (ctDNA) als één van de meest veelbelovende nieuwe merkers. Dit ctDNA reflecteert zowel genetische als epigenetische alteraties van de tumor. Bijgevolg beoogt dit project gebruik te maken van vloeibare biopsieën om de diagnostische nauwkeurigheid te verbeteren en real-time monitoring mogelijk te maken. Daarom zullen NEN-specifieke moleculaire alteraties, namelijk copynumber alteraties en differentieel gemethyleerde CpGs, geïdentificeerd en geselecteerd worden om detectie en kwantificatie van ctDNA mogelijk te maken. Aangezien de huidige detectiemethoden, shallow whole genome sequencing en methyleringsarrays, niet in staat zijn om zeer lage concentraties ctDNA te detecteren, zullen twee nieuwe, zeer gevoelige multiplex assays gebaseerd op DNA sequencing en foto-elektrochemie, gebruikt worden.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Vandamme Timon
• Mandaathouder: Vandamme Timon

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

T-cellen zijn niet alleen cruciale actoren in onze verdediging tegen microben, maar spelen ook een belangrijke rol bij de bescherming tegen kanker. T-cellen herkennen hun doelwitten via de T-celreceptor (TCR), welke bestaat uit een TCRa en TCRb keten. Er is aangetoond dat het TCR-repertoire tegen/in kankerweefsel het vermogen heeft om te voorspellen welke kankerpatiënten zullen reageren op therapie met checkpointremmers, waardoor het concept wordt ondersteund dat het weefselspecifieke TCR-repertoire moet worden beschouwd als een stratificatiebiomarker. Het decoderen van het gepaarde TCRab-repertoire uit het routinematig verkregen FFPE-weefsel vereist de ontwikkeling van een nieuwe single-cell workflow-methode die FFPE-weefsel-gepaarde TCRab-sequencing mogelijk maakt. Dit zou mogelijk een revolutie betekenen, niet alleen op het gebied van oncologie, maar ook op het gebied van auto-immuniteitsziekten, waarbij schadelijke T-cellen in aangetaste weefsels kunnen worden aangetroffen. In dit project zullen we een experimenteel protocol creëren, ontwikkelen en valideren om gepaarde TCRabgegevens uit FFPE-weefsel te verkrijgen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Ogunjimi Benson
• Co-promotor: Vandamme Timon

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Gezondheidseconomisch Onderzoek en Modelleren van Infectieziekten (CHERMID)

Project type(s)

• Onderzoeksproject