Onderzoek Tom Vanden Berghe

Abstract

Chronische ontsteking speelt een belangrijke rol in zowel het ontstaan als de progressie van veel ziekten, waaronder, maar niet beperkt tot, hart- en vaatziekten, chronische infecties, kanker en inflammatoire orgaanziekten zoals COPD, MASLD en IBD. Bovendien kunnen acute infecties ook chronische ontstekingen en daarmee gepaard gaande langdurige gevolgen veroorzaken. Aangezien de prevalentie van deze ziekten in westerse samenlevingen toeneemt en ook in andere regio's in opkomst is, kan onderzoek in dit domein een grote maatschappelijke en wetenschappelijke impact hebben. Gereguleerde celdood, barrièredysfunctie en immuunmodulatie zijn belangrijke oorzaken van chronische ontstekingsprocessen (Fig. 1). Er is toenemend bewijs voor een beperkt aantal gemeenschappelijke moleculaire pathways die aan de basis liggen van de regulatie van deze processen, en dus voor een complexe interactie in hun pathofysiologie. In dit opzicht brengt Infla-Med de toonaangevende basis- en translationele onderzoekers van de UAntwerpen in deze drie domeinen samen in een 'bench-to-bedside en terug' consortium. De samenwerking van complementaire krachten heeft wetenschappelijke doorbraken mogelijk gemaakt in ontstekingsgericht onderzoek en heeft bewezen cruciaal te zijn in het aantrekken van samenwerkingen en financiering in dit competitieve onderzoeksdomein. Zo resulteerde de eerste termijn van Infla-Med (2016-2019) in meer dan € 23M aan toegekende financiering met een gemiddeld stabiel succespercentage van 45% sinds 2016. Bovendien hebben we halverwege de tweede termijn van Infla- Med (2020-2022) al hetzelfde bedrag aan competitieve fondsen verworven. In termen van excellentie hebben de hoofdonderzoekers van Infla- Med opmerkelijk succes geboekt bij het verwerven van grote, zeer competitieve fondsen voor interdisciplinair onderzoek op lokaal (BOF-GOA/IMPULS), nationaal (FWO-EOS, SBO, iBOF) en internationaal (ERA.Net, Innovative Medicines Initiative, coördinatie van H2020-MSCA-ITN en HEMSCA- DN projecten) niveau. Dit toont aan dat Infla-Med een zeer goed presterend synergetisch onderzoekskader heeft opgezet met haar hoofdonderzoekers. De volgende termijn van Infla-Med zal zich richten op bijkomende wetenschappelijke doorbraken en het vergroten van onze betrokkenheid bij toonaangevende internationale onderzoeksnetwerken en het verwerven van internationale financiering voor toponderzoek (ERC). Vier belangrijke strategische beslissingen ondersteunen deze ambitieuze doelen voor de volgende fase van Infla-Med.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Meyer Guido
• Co-promotor: Caljon Guy
• Co-promotor: De Meester Ingrid
• Co-promotor: De Winter Benedicte
• Co-promotor: Francque Sven
• Co-promotor: Segers Vincent
• Co-promotor: Smet Annemieke
• Co-promotor: Vanden Berghe Tom
• Co-promotor: Van Der Veken Pieter
• Co-promotor: Wullaert Andy

Onderzoeksgroep(en)

• Fysiofarmacologie (FYSFAR)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Ferroptose is een ijzer-gemedieerde vorm van gereguleerde necrose waarvan aangetoond is dat deze een nadelige rol speelt in verschillende experimentele ziektemodellen, zoals acute orgaan beschadiging en neurodegeneratieve aandoeningen. Glutathion peroxidase 4 (GPX4) is het centrale enzym dat de cel beschermt tegen overmatige peroxidatie van onverzadigde vetten, wat ferroptose tot gevolg geeft. Een high-throughput screening, uitgevoerd in het Stockwell Labo (Columbia University, US) heeft geleid tot de ontdekking van ferrostatine-1 (Fer-1), een krachtige in vitro inhibitor van ferroptose. In vivo is deze molecule echter niet stabiel. Daarom ontwikkelden we ferrostatine-analogen met een verbeterde werkzaamheid, oplosbaarheid en stabiliteit. Lopend onderzoek toonde aan dat onze gepatenteerde lead ferrostatine-analoog UAMC-3203 superieur is in vergelijking met de benchmarks in verschillende ferroptose-gedreven experimentele ziektemodellen. In ons streven naar een innovatieve spin-off strategie willen we echter a) nieuwe back-up verbindingen identificeren die verder gaan dan lipofiele radicaalvangers en b) een inactief analoog van UAMC-3203 ontwikkelen om meer inzicht te krijgen in het werkingsmechanisme. Deze tweeledige aanpak is cruciaal om niet alleen de reikwijdte van ferroptose-inhibitie in ziekten te verbreden, maar ook om onze portfolio te versterken met verbindingen die geschikt zijn voor succesvolle spin-off mogelijkheden. Aangezien het aantal potentiële toepassingen relatief groot is, is het opbouwen van een spin-off casus ter evaluatie door ervaren investeerders en bedrijfsprofessionals waarschijnlijk de meest geschikte valorisatiestrategie.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Vanden Berghe Tom
• Co-promotor: Augustyns Koen

Onderzoeksgroep(en)

• Celdood signalisatie (CDS)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Het Celdood labo bestudeert de moleculaire stressreacties die de plasticiteit van cellen (autofagie), het celdood proces (apoptose, necroptose, ferroptose, pyroptose en netose) of senescentie reguleren. Deze onderzoekscluster onderzoekt de mechanismen om de diagnostiek of interventiestrategieën in celdood- of inflammatoir gedreven ziektebeelden te verbeteren. We voeren 'bench-to-bed'-georiënteerd onderzoek uit via biochemische benaderingen, cel gebaseerd onderzoek, preklinische experimentele modellen in knaagdieren en validatie in patiënten stalen met behulp van geavanceerde technologieën en integratieve '-omics' benaderingen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Vanden Berghe Tom

Onderzoeksgroep(en)

• Celdood signalisatie (CDS)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Ferroptose is een ijzerafhankelijke vorm van gereguleerde celdood die optreedt door overmatige lipide peroxidatie in celmembranen. Sinds de ontdekking in 2012 heeft de hoge klinische relevantie van ferroptose in bijvoorbeeld ziekten die worden veroorzaakt door ischemie-reperfusieschade (IRS) de ontwikkeling van ferroptosetherapieën gestimuleerd. Tot op heden zijn lipofiele radicaal vangende antioxidanten (RVAs) de meest krachtige inhibitoren. In vergelijking met de referentie ferroptose inhibitoren vertoont onze ontwikkelde en gepatenteerde kandidaat RVA (UAMC-3203) een superieure bescherming in preklinische orgaanbeschadigingsmodellen en wordt daarom beschouwd als een uitstekende kandidaat voor klinische vertaling. Momenteel wordt het succes van transplantatie belemmerd door de nadelige effect van IRS. Ondersteund door vele preklinische studies lijkt het behandelen van ferroptose een veelbelovende strategie om IRS te blokkeren. Wij onderzoeken momenteel de toepassing van ferroptose-remmende strategieën in de klinische praktijk van transplantatie. Aangezien de in vivo werkzaamheid van UAMC-3203 om ferroptose of IRI in de long te blokkeren nog onduidelijk is, willen wij ferroptose tijdens long-IRI in muis, varken en mens monitoren en het therapeutisch potentieel ervan bepalen met behulp van UAMC-3203 om long-IRI in muis en varken te blokkeren.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Vanden Berghe Tom
• Mandaathouder: Veeckmans Geraldine

Onderzoeksgroep(en)

• Celdood signalisatie (CDS)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Neuroblastoom is de meest voorkomende solide tumor buiten de hersenen van zuigelingen en jonge kinderen. Meer dan de helft van de neuroblastoompatiënten wordt geclassificeerd als hoog risico. In feite hebben deze kinderen een slechte prognose, reageren ze niet op therapie of krijgen ze zelfs een terugval. Daarom is er dringend nood aan nieuwe behandelstrategieën te ontwikkelen. Onlangs ontdekte het Vanden Berghe labo een nieuwe aanpak om agressieve therapieresistente neuroblastomen bij muizen te doden door kankercellen te laten wegroesten. Het is algemeen geweten dat omgevingsfactoren, maar ook behandeling zelf, de genetische code chemisch kunnen wijzigen waardoor resistentie de kop op steekt, ook eventueel tegen het biologische roest proces. Het doel van dit project is om te begrijpen hoe deze kleine chemische wijzigingen van de genetische code het functioneren van dit roest proces in neuroblastoom kunnen beïnvloeden en hoe we dit kunnen terugdraaien.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Vanden Berghe Tom

Onderzoeksgroep(en)

• Celdood signalisatie (CDS)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

De complexiteit van levensbedreigende ziekten op intensieve zorgen vraagt in wezen om een 'gepersonaliseerde' aanpak. Orgaanfalen en sepsis zijn belangrijke schadelijke factoren bij levensbedreigende ziekten, en worden fundamenteel aangedreven door een zelfversterkend samenspel van celdood en ontsteking. Dit proces ligt aan de basis van dynamische ziektefluctuaties en heterogeniteit op de intensieve zorgen, wat de inconsistente resultaten gedeeltelijk kan verklaren. Patiënten met een vergelijkbare klinische presentatie hebben doorgaans verschillende cellulaire en moleculaire reacties ten gevolge van individuele verschillen en onderliggende comorbiditeiten. Om deze vorm van heterogeniteit aan te pakken zijn innovatieve biomerkers met een goede voorspellende waarde nodig om subtypes van klinisch vergelijkbare patiënten te kunnen onderscheiden. Er is een al maar langer wordende lijst van circulerende schadelijke biomoleculen die gerelateerd zijn aan bepaalde vormen van gereguleerde niet-apopoptische celdood (meerbepaald ferroptotische en pyroptotische celdood), die als geneesmiddelendoelwit kunnen dienen en die het mogelijk maken om intensieve zorg patiënten te stratificeren. We hebben reeds ontdekt dat wanneer ferroptose of pyroptose als therapeutisch doelwit gebruikt worden, er een verhoogde overleving is in experimentele modellen van multi orgaanfalen of septische shock. Om de opvolging van klinische interventiestudies mogelijk te maken, zijn realtime diagnostica voor deze schadelijke celdoodprocessen nodig. Dynamische monitoring van een panel van cytokines bij intensieve zorg patiënten toonde een prognostische waarde voor 30-daagse overleving, septische shock en orgaanschade. Om deze 'proof-of-concept data' naar een hoger niveau te tillen, willen we een translationele studie uitvoeren bij intensieve zorg patiënten door gebruik te maken van real-time immunodiagnostiek om ferroptose en pyroptose op te sporen; dit moet een snelle stratificatie mogelijk maken voor gerichte therapieën en zo orgaan/systemische dysfunctie en mortaliteit voorkomen. Om algemeen weefselletsel als gevolg van overmatige celdood op te sporen, hebben we ook een procedure geoptimaliseerd om plasma celvrij DNA (cfDNA) te episequeneren met behulp van real-time Oxford Nanopore- Technologie. Als potentieel toekomstig aanvullende tool willen we de diagnostische kracht van nanoporeepisequenering bepalen om weefselspecifieke celdood te detecteren. Om de klinische en moleculaire vingerafdruk aanwezig in biofluids van de patiënt te verwerken, gebruiken we bovendien big data mining in deze fenotypisch goed gekarakteriseerde patiënten. Precisie-interventie gebaseerd op innovatieve real-time moleculaire diagnostiek en de daarbij horende stratificatie kan de diagnostiek op de intensieve zorgen de 21ste eeuw binnen loodsen en aangeven welke patiënten het meeste baat zullen hebben bij een bepaalde behandeling.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Vanden Berghe Tom
• Co-promotor: Jorens Philippe
• Co-promotor: Koljenovic Senada

Onderzoeksgroep(en)

• Celdood signalisatie (CDS)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Epigenetische regulatie blijkt een rol te spelen bij de resistentie tegen ferroptose therapie. Ferroptose wordt in toenemende mate erkend als een veelbelovende behandelingsoptie voor kanker. Momenteel ontbreken diagnostische hulpmiddelen die de gevoeligheid van tumoren voor ferroptose meten. Daarom zal in dit Baekeland PhD project een multi-stappen aanpak worden toegepast om (i) een "ferroptomics" epifingerprint te identificeren die deze ferroptose gevoeligheid bepaalt, (ii) een gevoelige, kost-efficiënte en draagbare nFERROCATCH assay te ontwikkelen om ferroptose gevoeligheid te voorspellen op basis van TGS, een van de in house technieken van OHMX.bio (precisiediagnostiek op basis van Nanopore sequencing) en (iii) valideren van de assay aan de hand van experimentele en klinische stalen. Deze nFERROCATCH assay zal worden aangeboden als een dienst en kan ook verder gecommercialiseerd worden.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Vanden Berghe Tom
• Co-promotor: Vanden Berghe Wim
• Mandaathouder: Vintea Iuliana

Onderzoeksgroep(en)

• Celdood signalisatie (CDS)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Elke dag ondergaan miljarden cellen in het menselijk lichaam celdood. Dit proces zorgt voor weefselhomeostase en eliminatie van schadelijke cellen. Bovendien wordt celdood geïnduceerd als reactie op microbiële aanvallen, als een manier om de geïnfecteerde cellen te elimineren en om het immuunsysteem te waarschuwen door het vrijgeven van gevaarsignalen. Ongewenste en overmatige celdood kunnen echter de immuun responsen verergeren, en aldus bijdragen tot verschillende inflammatoire pathologieën. Het sterven van cellen kan op verschillende manieren plaatsvinden, waarbij elke vorm van celdood specifieke effecten heeft. De mechanismen die de inductie en uitvoering van deze verschillende celdoodmodaliteiten reguleren, hun specifieke en gecombineerde bijdrage aan antimicrobiële immuniteit of hun precieze nadelige gevolgen bij ontstekingsziekten, blijven echter onduidelijk. Deze afwezigheid van fundamentele kennis beperkt de mogelijkheden van therapeutische interventie. Het voorgestelde CD-INFLADIS-onderzoeksprogramma beoogt antwoorden op deze vragen te geven door een sterke vierdubbele interactie, die celbiologische studies, medicinale chemie, experimentele ziektemodellen en analyse van menselijke klinische monsters combineert. Aangezien infectie- en ontstekingsziekten een toenemende belasting voor de menselijke gezondheid vormen, verwachten we dat de belangrijkste bevindingen van ons consortium een belangrijke maatschappelijke impact zullen hebben.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Vanden Berghe Tom
• Co-promotor: Augustyns Koen

Onderzoeksgroep(en)

• Celdood signalisatie (CDS)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Arteriële media calcificatie (AMC) of calcium-fosfaat kristaldepositie in de arteriële wand draagt in belangrijke mate bij tot cardiovasculaire morbiditeit/mortaliteit. Deze lethale, veelvoorkomende ziekte kent geen efficiënte therapie. Vasculaire gladde spiercellen spelen een belangrijke rol in AMC omdat ze onder oxidatieve stress transdifferentiëren tot botvormende cellen of celdood ondergaan. Het werd echter nog niet achterhaald welke soort celdood belangrijk is. Ferroptose is celdood ten gevolge van ijzer-gekatalyseerde oxidatieve stress en lipidenperoxidatie. Verschillende argumenten uit de literatuur en eigen verworven data argumenteren zeer sterk voor een belangrijke rol van ijzeropstapeling, lipidenperoxidatie/ferroptose in AMC. Dit project zal deze rol verder onderbouwen door (i) de AMC-inducerende rol van ijzer te bestuderen en (ii) lipidenperoxidatie genetisch te induceren in vasculaire gladde spiercellen, om op deze manier lipidenperoxidatie naar voren te schuiven als een nieuw doelwit in de behandeling van AMC. Vervolgens hebben wij de unieke kans om na te gaan in hoeverre in het lab ontwikkelde en gepatenteerde membranaire radicaalvervangers (inhiberen lipidenperoxidatie) de ontwikkeling van AMC kunnen vertragen. De ontwikkeling van innovatieve AMC therapieën ging in het verleden vaak gepaard met bijwerkingen thv het bot (niet enkel inhibitie van kristaldepositie in de bloedvaten maar ook in het bot). Deze radicaalvervangers zouden dit probleem kunnen verhelpen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Verhulst Anja
• Co-promotor: Vanden Berghe Tom
• Mandaathouder: Van den Branden Astrid

Onderzoeksgroep(en)

• Celdood signalisatie (CDS)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Neuroblastoom is de meest voorkomende neurale tumor buiten de hersenen van heel jonge kinderen. Een aanzienlijk deel van neuroblastoma patiënten vertonen een hoog-risico neuroblastoom. Deze kinderen hebben een slechte prognose, reageren niet op therapieën of hervallen. Daarom is er een grote nood aan nieuwe behandelingsstrategieën. Recent, heeft onze onderzoeksgroep een nieuwe manier gevonden om agressieve therapieresistente neuroblastoom cellen te laten sterven in muizen. Dit door een soort biologische roest te initiëren, in vakjargon 'ferroptose' genoemd. Ferroptose laat de membranen van cellen wegroesten, waardoor de cel snel sterft. Door het in te bedden in een nanodeeltje kon het labo bijwerkingen minimaliseren en de gerichte opname in tumoren verbeteren. Echter, om volledige regressie van de tumor te verwezenlijken en herval te vermijden, is het nodig om het roest proces efficiënter te maken. Het doel van dit project, is daarom om de neuroblastoom te reconditioneren naar een ferroptose-gevoelige toestand, door in te werken op anti-ferroptose mechanismen in kanker cellen. Bovendien, zullen de ferroptose-sensitiserende agentia ingekapseld worden in nanodeeltjes die momenteel gebruikt worden in Covid-19 RNA vaccins. Deze ferroptose-sensitiserende nanodeeltjes zullen getest en gevalideerd worden in cel- en patiënt-afkomstige muis kanker modellen en zo het pad effenen naar een klinische vertaling van ferroptose als toekomstige kanker therapie.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Vanden Berghe Tom
• Co-promotor: Hassannia Behrouz
• Mandaathouder: Koeken Ine

Onderzoeksgroep(en)

• Celdood signalisatie (CDS)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Het onderzoeksexcellentie consortium Infla-Med combineert de multidisciplinaire expertise van acht onderzoeksgroepen van twee faculteiten om fundamenteel en translationeel onderzoek op inflammatie te voeren, waaronder: inflammatoire aandoeningen ter hoogte van het gastro-intestinaal en cardiovasculair stelsel, de longen en nieren, alsook sepsis en allergieën, parasitaire ziekten met een focus op specifieke inflammatoire celpopulaties zoals monocyten/macrofagen, mestcellen, basofielen en lymfocyten. De aanpak van Infla-Med is tweeledig. Ten eerste worden fundamentele studies uitgevoerd om de pathofysiologische mechanismen te ontrafelen die aan de grondslag liggen van inflammatoire aandoeningen, om op die manier meer rationele, gefocuste en efficiënte interventiestrategieën mogelijk te maken. Ten tweede is de doelstelling van Infla-Med ook om nieuwe therapeutische targets te identificeren en valideren door het screenen van chemische verbindingen in geneesmiddelenonderzoek en door gebruik te maken van een uitgebreid platform van in vitro testen en in vivo modellen. De nauwe samenwerking met het Universitair Ziekenhuis Antwerpen (UZA) geeft Infla-Med de kans om zijn experimentele bevindingen te vertalen naar een klinische omgeving. Infla-Med draagt bij tot twee speerpunten van de Universiteit Antwerpen nl. 'Geneesmiddelenonderzoek' en 'Infectieziekten'. De voorbije vier 2 jaar hebben de multidisciplinaire samenwerkingen binnen Infla-Med aangetoond succesvol en productief te zijn. Door de integratie van Infla-Med's unieke expertise op het vlak van geneesmiddelenonderzoek, in vitro werk en klinisch relevante diermodellen (gevalideerd met patiëntenstalen) werd er competitieve fondswerving bekomen op Europees, nationaal en universitair niveau met een slaagpercentage van meer dan 45%, hetgeen ver boven het (inter)nationale gemiddelde ligt. Meerdere Infla-Med projecten hebben ondertussen ook de overgang gemaakt naar valorisatie, wat aantoont dat de bekomen resultaten uit fundamenteel en doordachte preklinische studies succesvol kunnen vertaald worden naar klinische trials.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Meyer Guido
• Co-promotor: Augustyns Koen
• Co-promotor: Caljon Guy
• Co-promotor: De Meester Ingrid
• Co-promotor: De Winter Benedicte
• Co-promotor: Ebo Didier
• Co-promotor: Heidbuchel Hein
• Co-promotor: Vanden Berghe Tom

Onderzoeksgroep(en)

• Fysiofarmacologie (FYSFAR)

Project website

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Deze multi-center, praktijk-georiënteerde, repurposing, dubbel-blind, placebo gecontroleerde, gerandomiseerde klinische studie evalueert het effect van metformine op de progressie van chronisch nierfalen

Onderzoeker(s)

• Promotor: D'Haese Patrick
• Promotor: Vanden Berghe Tom
• Co-promotor: De Broe Marc
• Co-promotor: D'Haese Patrick

Onderzoeksgroep(en)

• Celdood signalisatie (CDS)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Het succes van transplantatie wordt belemmerd door een tekort aan geschikte donororganen en de nadelige gevolgen van ischemiereperfusieschade (IRS). Ontsteking en celdood in het getransplanteerde orgaan, veroorzaakt door de activatie van het aangeboren immuunsysteem als onderdeel van IRS, leiden tot primaire orgaandisfunctie (POD). Transplantontvangers die lijden aan ernstige POD hebben een verhoogd risico op vroege en late morbiditeit en mortaliteit. De orgaanperfusie strategie is ontwikkeld om het aantal beschikbare donoren te vergroten. Tijdens de ex situ fase tussen het weghalen van de organen en de transplantatie, biedt de machineperfusie een unieke kans om ferroptose te bestrijden ten gevolge van IRS in het donororgaan. Ferroptose is een ijzerafhankelijke vorm van celdood waarbij oxidatieve stress leidt tot overmatige lipidenperoxidatie van de celmembranen, gevolgd door celdood. Onze gepatenteerde 3de generatie ferroptose remmers bieden superieure bescherming in preklinische modellen van orgaanschade en zijn daarom goede geneesmiddelenkandidaten om schade tijdens de transplantatie te voorkomen. In dit project zullen we eerst de effectiviteit van de lead ferroptose remmer onderzoeken met behulp van genetische orgaanschademodellen en experimentele IRS- of transplantatiemodellen bij knaagdieren. We zullen ons richten op lever, nieren en longen. In een tweede fase analyseren we het effect van het toevoegen van de ferroptose remmer tijdens normothermale machineperfusie, voorafgaand aan ex situ reperfusie bij varkens. Parallel hiermee zullen we het potentieel evalueren van ferroptose remmers om humane orgaandonoren te reconditioneren. Dit onderzoeksplan is een eerste stap om ferroptose inhiberende strategieën toe te passen in de klinische realiteit van transplantatie, en zal een springplank zijn voor het uitbouwen van een spin-off rond ferroptose therapeutica.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Vanden Berghe Tom

Onderzoeksgroep(en)

• Celdood signalisatie (CDS)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Niet-alcoholische leververvetting (NAFLD) is de lever component van het metabool syndroom en bereikt wereldwijd epidemische prevalenties. Geïsoleerde steatose is de meest voorkomende vorm, maar een deel van de patiënten kent progressie naar niet-alcoholische steatohepatitis (NASH), dewelke voorbestemt tot fibrose, cirrose en cardiovasculaire ziekte. De belangrijkste oorzaak van progressie naar NASH is op heden onbekend. In geïsoleerde steatose bestaat er een verhoogde intrahepatische vasculaire weerstand die leidt tot lage-perfusie ischemie en hepatische hypoxie. Onze hypothese is dat deze hepatische hypoxie een bepaald type van celdood induceert in steatotische hepatocyten, meer bepaald ferroptose. Deze recent ontdekte celdood wordt veroorzaakt door ijzer-gemedieerde membraan lipiden peroxides en zou een belangrijke rol spelen in NAFLD. We zullen de aanwezigheid van hepatische ferroptose en determinanten ervan bestuderen in een grote humane NAFLD cohorte. Daarnaast zullen we onderzoeken of hypoxie de trigger is van ferroptosis in een in vitro NAFLD model. De aanwezigheid van hepatische hypoxie en ferroptose zullen bestudeerd worden in een muismodel van NAFLD. Tot slot, zullen we trachten de progressie naar NASH te voorkomen en een ingestelde NASH te behandelen in het muismodel, met behulp van vasodilaterende geneesmiddelen (die hepatische hypoxie verminderen) enerzijds en een nieuwe derde generatie ferroptose inhibitor anderzijds.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Francque Sven
• Co-promotor: Vanden Berghe Tom
• Co-promotor: Van Eyck Annelies
• Mandaathouder: Peleman Cédric

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium Experimentele geneeskunde en Pediatrie (LEMP).

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Verstoringen in het calcium/fosfaatmetabolisme komen veelvuldig voor bij patiënten met chronisch nierfalen, diabetes en osteoporose. Chronisch nierfalen is een wereldwijd probleem dat 8-16% van de mensen treft. Ook diabetes en osteoporose zijn wijdverspreid en kennen een hoge prevalentie (12.5% voor diabetes en 30% voor osteoporose in de post-menopauzale populatie) die nog steeds stijgende is. Nierfalen, vasculaire calcificatie en een verstoord botmetabolisme zijn gemeenschappelijke kenmerken van deze mineraal gerelateerde pathologieën. Chronisch nierfalen of het progressief verliezen van de nierfunctie over een periode van maanden of jaren leidt uiteindelijk tot eind-stadium nierfalen, waarbij dialyse of niertransplantatie nodig is. Vasculaire calcificatie in de elastische laag van arteriën is een belangrijk klinisch probleem en een belangrijke doodsoorzaak bij patiënten met chronisch nierfalen. Deze vaatcalcificaties worden gekenmerkt door de aanwezigheid van 'botachtige' structuren, wat wijst op een vasculair proces dat botvorming imiteert. Verder leidt de verstoorde mineraalbalans bij patiënten met chronisch nierfalen tot de ontwikkeling van een verstoord botmetabolisme (renale osteodystrofie) met verminderde botsterkte en verhoogde kans op fracturen tot gevolg. De gelijktijdige ontwikkeling van een verstoord botmetabolisme in combinatie met pathologische vaatcalcificaties bij patiënten met chronisch nierfalen wordt ook wel de "calcificatie paradox" genoemd, dewelke ook voorkomt bij osteoporose en diabetes patiënten. De vergrijzing van de bevolking is een belangrijke oorzaak van de toegenomen incidentie van chronisch nierfalen, diabetes en osteoporose. Dit brengt op zijn beurt ook een sterke interesse van de farmaceutische sector voor zowel klinisch als preklinisch onderzoek naar deze pathologieën met zich mee. Tijdens de voorbije tien jaar heeft het Laboratorium voor Pathofysiologie unieke knaagdiermodellen ontwikkeld die toelieten verschillende aspecten van de pathologie thv de nier-bloedvat-bot triade in vivo te onderzoeken. Zo was het mogelijk om in deze modellen naast fundamentele aspecten van de pathologie ook interventies met potentiële nieuwe geneesmiddelen te onderzoeken. Deze unieke combinatie van diermodellen, ondersteund door een gedegen fundamentele kennis van de onderliggende pathologie, resulteerde in een geavanceerd platform voor het preklinisch in vivo testen van (nieuwe) geneesmiddelen, wat het Laboratorium voor Pathofysiologie de voorbije jaren zeer attractief gemaakt heeft voor research in samenwerking met de industrie. De evaluatie van toxicologie en efficiëntie van nieuwe moleculen of reeds in gebruik zijnde farmaca resulteerde in een jaarlijkse inkomst van 500k€, en dit gedurende een periode van >10 jaar. Vanuit onze unieke positie op het raakvlak van universiteit en industrie hebben we echter gemerkt dat de interesse van de farmaceutische industrie wat betreft de behandeling van nierfalen en zijn co-morbiditeiten de laatste jaren verschuift van de controle van systemische risicofactoren zoals hypertensie en hyperfosfatemie, naar de ontwikkeling van therapeutica die direct interfereren met de ontwikkeling van nierfalen en vaatcalcificaties. Daarom willen wij ons diermodelplatform pro-actief verder uitbreiden en continu actualiseren. Het onderwerp van dit IOF-service platform project behelst dan ook de ontwikkeling van nieuwe, unieke diermodellen. Dit zal ons toelaten de inkomsten door samenwerking met industriële partners veilig te stellen en verder te laten toenemen in de toekomst.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Verhulst Anja
• Co-promotor: Vanden Berghe Tom
• Co-promotor: Vervaet Benjamin

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Ferroptose is een ijzer-gekatalyseerde vorm van gereguleerde necrose, waarvan is aangetoond dat het schadelijk is voor verschillende experimentele ziektemodellen, zoals acute nier- en leverschade en neurodegeneratie. Glutathionperoxidase 4 (GPX4) is het centrale enzym dat de cel beschermt tegen overmatige lipidenperoxidatie, wat het belangrijkste mechanisme is bij ferroptose. Een high-throughput screening uitgevoerd door het Stockwell Lab (Columbia University, VS) leidde tot de ontdekking van ferrostatine-1 (Fer1) als een krachtige in vitro inhibitor van ferroptose. In vivo is deze molecule echter niet stabiel. Daarom ontwikkelden we ferrostatine-analogen met verbeterde werkzaamheid, oplosbaarheid en stabiliteit. Lopend onderzoek, in het kader van een FWO-onderzoeksproject en een FWO-EOS-project, illustreert dat onze gepatenteerde lead Fer1-analoog UAMC-3203 superieur is ten opzichte van de benchmarks in verschillende ferroptose-gedreven experimentele muismodellen. Het doel van dit project is het bestuderen van aspecten van absorptie, distributie, metabolisme en excretie van de potentiële lead ferroptose inhibitor UAMC-3203 in muizen en ratten. De resultaten van dit POC project moeten een uitgebreid ADME-profiel opleveren, inzicht verschaffen omtrent het vermogen om de bloed-hersenbarrière te doorkruisen en aantonen of UAMC-3203 oraal kan toegediend worden. Dit zal het valorisatiepotentieel van deze verbinding verhogen. Aangezien het aantal potentiële toepassingen relatief groot is, is het opstellen van een spin-off case voor evaluatie door ervaren investeerders en business professionals waarschijnlijk de meest geschikte valorisatiestrategie.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Vanden Berghe Tom
• Co-promotor: Augustyns Koen
• Co-promotor: van Nuijs Alexander

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Neuroblastoom (NB) is de meest voorkomende vaste tumor buiten de hersenen van zuigelingen en zeer jonge kinderen. De agressieve vormen van neuroblastoom gaan vaak gepaard met een verhoogde weerstand tegen de huidige chemotherapie als gevolg van defecten in de moleculaire mechanismen die leiden tot de dood van kankercellen. Daarom is de uitdaging om nieuwe moleculaire mechanismen te vinden om de kankercellen te doden. Onlangs ontdekten we een nieuwe aanpak om agressieve therapie-resistente neuroblastomen bij muizen te doden door een soort biologisch roesten in kankercellen te veroorzaken, ferroptose genaamd. Ferroptose is een ijzer-gestuurde oxidatiereactie van de membranen van kankercellen, die de cellen snel doodt. Door nanodeeltjes te gebruiken, konden we de bijwerkingen van de behandeling minimaliseren en de tumor doelgerichtheid verbeteren. Om echter tumorregressie te krijgen zonder terugval met een nanomedicinale benadering, is het nodig om de werkzaamheid van ferroptoseinductie bij neuroblastoma verder te verbeteren en te valideren. In dit project zullen we verschillende genetische en farmacologische benaderingen gebruiken om de therapeutische toepasbaarheid van ferroptose in neuroblastoma te verbeteren. Hiertoe zullen we genoom gekarakteriseerde patiënt-afgeleide neuroblastomamodellen gebruiken om krachtige ferroptose-stimuli te identificeren om een effectievere onderdrukking van tumorgroei te bereiken en terugvallen te voorkomen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Vanden Berghe Tom

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

We vragen financiering aan voor twee basisinfrastructuur apparaten om celdood te meten, alsook een reeks biochemische parameters die cruciaal zijn om de modus van celdood te bepalen, zoals caspase-activering, reactieve zuurstofradicalen, calcium, mitochondriale membraanpotentiaal, lysosomale lekkage en peroxidatie van lipiden: 1) FLUOstar® Omega-plaatlezer met atmosferische regeleenheid en 2) BD Accuri C6 Plus persoonlijke flow cytometer. Deze twee instrumenten zijn perfect complementair, terwijl de Fluostar gemiddelde waarden bepaalt van celpopulaties die zijn uitgezaaid in elke type plaat (tot 384 well platen), meet de Accuri op het niveau van één cel waardoor heterogene responsen kunnen worden gedetecteerd. Om de overgang van het Pathofysiologie lab (geleid door Patrick D'Haese tot 2020) naar het onderzoekslaboratorium voor Celdood en Inflammatie (geleid door Tom Vanden Berghe vanaf 2020) soepel te laten verlopen, is de investering in deze fundamentele maar cruciale apparatuur om celdood en aanverwante biochemische kenmerken te analyseren essentieel. Investeringen in het celdoodplatform van UAntwerpen zullen de recent geïnitieerde samenwerkingen op het gebied van celdoodonderzoek aan UAntwerpen stimuleren. Celdoodonderzoek is zeer aanwezig maar sterk verspreid binnen de faculteiten FBD en GGW, daarom werden door ons maandelijkse sessies van de 'Cell Death Hot Talks' opgezet (ondersteund door het OEC Infla-Med). Deze sessies zullen zowel (i) de uitwisseling van lopend celdoodonderzoek en (ii) het delen van 'tools' vergroten als (ii) potentiële samenwerkingen stimuleren. In lijn met het delen van celdood gerelateerde expertise en technieken is er een grote behoefte om een platform op te zetten om celdood te meten en te karakteriseren binnen de faculteiten FBD en GGW. Deze investering past goed in de strategische langetermijnplanning waarin celdood één van de vier onderzoeksclusters is binnen het Departement Biomedische Wetenschappen. Bovendien zou het celdoodplatform een belangrijke rol kunnen spelen als een springplank om van celdood een speerpunt te maken.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Vanden Berghe Tom
• Co-promotor: Augustyns Koen
• Co-promotor: D'Haese Patrick
• Co-promotor: Van Der Veken Pieter

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Neuroblastoma is de meest voorkomende neuronale tumor buiten de hersenen van heel jonge kinderen. Deze agressieve vorm van neuroblastoma is vaak vergezeld van een verhoogde resistentie tegen huidige chemotherapieën door genetische defecten in de moleculaire mechanismen die normaal de kankercellen doet sterven. Daarom is het een uitdaging om nieuwe moleculaire mechanismen te vinden die kankercellen doden. Recent, hebben we een nieuwe manier gevonden om agressieve therapieresistente neuroblastoma te laten sterven in muizen door een soort biologische roest te initiëren, in vakjargon 'ferroptose' genoemd. Ferroptose laat de membranen van cellen wegroesten, waardoor de cel snel sterft. Door het in te bedden in een Nano-capsule konden we bijwerkingen minimaliseren en gerichte opname door tumor verbeteren. Echter om volledige regressie van de tumor te verwezenlijken via een Nano-capsule technologie, is het nodig om het roest proces efficiënter te maken. In dit project, zullen we via genetische en farmacologische benaderingen de therapeutische toepassing van ferroptose in neuroblastoma nog verder verbeteren. Hiervoor zullen we nieuwe potente ferroptose-initiërende agentia en nano-capsules identificeren die tumoren volledig laten af sterven in cel- en patiënt-afkomstige muis experimentele kanker modellen om het pad te effenen naar klinische vertaling.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Vanden Berghe Tom
• Mandaathouder: Hassannia Behrouz

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Zuurstof laat onbeschermd ijzer roesten. Op een gelijkaardige manier zal oxidatieve stress op een ijzer-afhankelijke manier cellen afdoden die aanleiding kan geven tot orgaanschade of degeneratie. Deze nieuw ontdekte vorm van celdood of necrose werd benoemd als ferroptose. De studie van de moleculaire mechanismen van ferroptose krijgt met toenemende mate interesse op internationaal niveau door zijn hoge klinische relevantie. Enerzijds focust ons onderzoek op het gebruik van ferroptose of 'biologische roest' om neuroblastoma kinderkanker te behandelen gebruikmakend van nano-geneeskunde. Anderzijds is inhibitie van ferroptose via gepatenteerde inhibitoren een onderwerp van intense studie in een poging om te interfereren met bv. orgaan falen in intensieve zorg patiënten of hersenschade bij neurodegeneratieve aandoeningen. Dit werk is ingebed in een interdisciplinaire aanpak en gebeurt in samenwerking met experten en artsen in het veld.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Vanden Berghe Tom
• Mandaathouder: Goetschalckx Ines
• Mandaathouder: Veeckmans Geraldine

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Zuurstof laat onbeschermd ijzer roesten. Op een gelijkaardige manier zal oxidatieve stress op een ijzer-afhankelijke manier cellen afdoden die aanleiding kan geven tot orgaanschade of degeneratie. Deze nieuw ontdekte vorm van celdood of necrose werd benoemd als ferroptose. De studie van de moleculaire mechanismen van ferroptose krijgt met toenemende mate interesse op internationaal niveau door zijn hoge klinische relevantie. Enerzijds focust ons onderzoek op het gebruik van ferroptose of 'biologische roest' om neuroblastoma kinderkanker te behandelen gebruikmakend van nano-geneeskunde. Anderzijds is inhibitie van ferroptose via gepatenteerde inhibitoren een onderwerp van intense studie in een poging om te interfereren met bv. orgaan falen in intensieve zorg patiënten of hersenschade bij neurodegeneratieve aandoeningen. Dit werk is ingebed in een interdisciplinaire aanpak en gebeurt in samenwerking met experten en artsen in het veld.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Vanden Berghe Tom
• Mandaathouder: Vanden Berghe Tom

Onderzoeksgroep(en)

Project website

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Onderzoeker(s)

• Promotor: D'Haese Patrick
• Promotor: Vanden Berghe Tom

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject