Abstract
Hematologische kankers zijn kankers die voornamelijk het bloed, het beenmerg en de lymfeklieren aantasten. Van de verschillende subtypes zijn B-cel non-Hodgkin lymfoom (B-NHL) en acute myeloïde leukemie (AML) de meest voorkomende indicaties. Bij beide indicaties worden vaak wijzigingen in de NF-κB (Nuclear Factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells) singaalroute waargenomen, die leiden tot constitutieve activering en oncogene cel groei. Bekende effectoren binnen de pathway, zoals Bruton's tyrosinekinase (BTK), interleukine-1 receptor geassocieerde kinasen (IRAK's), Myeloid differentiation primary response 88 (MYD88) en Mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma translocation protein 1 (MALT1), zijn veelbelovende therapeutische doelwitten voor deze indicaties en hebben lang centraal gestaan in de ontwikkeling van nieuwe kanker therapieën. Om de algemene beperkingen van klassieke kleine molecule-inhibitoren (SMI) aan te pakken (bv. resistentiemutaties, gebrek aan respons door structurele eiwitten, ...), is dit project gericht op het evalueren van het therapeutisch potentieel van gerichte eiwitafbraak door middel van PROteolyse-TArgeting Chimera (PROTAC). PROTAC is een innovatieve technologie die in staat is eiwitafbraak te induceren door gebruik te maken van de cellulaire ubiquitine proteasoomroute. Het doel van het project is een beter inzicht te krijgen in het therapeutisch potentieel van PROTACs specifiek voor BTK, IRAK1 en IRAK4 in vergelijking met hun respectievelijke SMI-tegenhangers. Daartoe zullen wij de moleculaire en functionele gevolgen van doelwitafbraak of -inhibitie evalueren in relevante modellen van AML en B-NHL, NHL en deze resultaten evalueren op primair AML-patiëntenmateriaal. Bovendien zal de potentiële synergetische activiteit tussen PROTACs en klinisch relevante SOC/SMIs worden beoordeeld. Ten slotte zal de mogelijke on-target/off-tumoractiviteit in immuuncelsubtypes waarin de NF-kB-route een rol speelt (bv. T-cellen) worden geanalyseerd.
Onderzoeker(s)
Onderzoeksgroep(en)
Project type(s)