Abstract
Glioblastoom is een zeer agressieve vorm van hersenkanker die jaarlijks ongeveer 15.000 mensen in Europa alleen al doodt. Het heeft ook een verwoestend effect op de kwaliteit van leven van patiënten. Daarom is de klinische behoefte in het beheer van glioblastoom een van de hoogste in de oncologie: effectieve behandelingen zijn dringend nodig. In het afgelopen decennium is het hersenweefsel rondom glioblastoomtumoren intensief bestudeerd. In deze zogenaamde 'tumormicro-omgeving' (TME) vormen microgliale cellen het grootste celtype. Hoewel microgliale cellen van nature immuuncellen zijn, worden ze in de TME herprogrammeerd om een rol te spelen die de tumor ondersteunt: ze worden immuunsuppressief en beginnen groeifactoren en voedingsstoffen af te scheiden die de tumorgroei bevorderen. Autofagie, het bekendste als een cellulair recyclingpad, is een master schakel die de immuunstatus in microgliale en andere immuuncellen bepaalt. Het ondersteunt ook het proces van voedingsstofafscheiding in TME-microglia. Daarom kan remming van microgliale autofagie een haalbare strategie zijn om de immuunrespons tegen glioblastoomtumoren te herstellen. Sterk preklinisch bewijs ten gunste van deze benadering is beschikbaar. De vertaling naar een nieuwe glioblastoomtherapie is echter moeilijk, omdat de aanwezigheid van autofagieremmers in de hersenen ook gevaarlijk kan zijn voor neuronen. Als reactie daarop wil dit voorstel autofagieremmers leveren en onderzoeken die selectief gericht zijn op hersenmicrogliale cellen. Een vectoriserende benadering wordt voorgesteld voor ULK1/2-remmers en PROTACS, die zeer krachtige autofagieremmers zijn. Het voorstel zal de verbindingen grondig onderzoeken in vitro en in cellulo. Voor geselecteerde, veelbelovende moleculen zal in vivo bewijs worden gezocht in een muizenmodel voor orthotopisch glioblastoom. Naast het verkrijgen van selectieve en effectieve microgliale autofagieremmers, wordt verwacht dat het ontwerp van metabolisch stabiele verbindingen met voldoende biologische beschikbaarheid in de hersenen een andere belangrijke uitdaging van het project zal zijn.
Onderzoeker(s)
Onderzoeksgroep(en)
Project type(s)