Vanesa Nozal García postdoc mandaat FWO

Onderzoek Vanesa Nozal García

Onderzoeksgroep

Expertise

Medicinale chemie gericht op gerichte eiwitafbraak. Ontwerp en synthese van verbindingen die zich richten op een eiwit van interesse en het ubiquitine-proteasoomsysteem of het autofagiesysteem om de afbraak van eiwitten die betrokken zijn bij acute myeloïde leukemie te activeren. Karakterisering van het afbraakmechanisme in representatieve cellulaire lijnen.

AUTAC- en PROTAC-gemedieerde afbraak van DPP9 voor inductie van pyroptose: een innovative behandelingsstrategie voor acute myeloïde leukemie. 01/10/2023 - 30/09/2026

Abstract

Dipeptidyl-peptidase 9 (DPP9) is een proline-selectief protease. Recent werd gevonden dat DPP9 inhibitie selectief pyroptose veroorzaakt in acute myeloïde leukemie cellen. Pyroptose is een lytische vorm van geprogrammeerde celdood die leidt tot rekrutering van immuuncellen en inflammatoire mediatoren. Hierbij treedt lokaal een sterke activering op van het aangeboren immuunsysteem. Dit is van belang voor de behandeling van leukemie, omdat het immuunantwoord op leukemische cellen typisch onderdrukt is. Mechanistisch inzicht toont aan dat DPP9 pyroptose onderdrukt via een stabiliserende proteine-proteine interactie (PPI) met de NLRP1 en CARD8 inflammasoom sensors. DPP9 inhibitie zorgt voor een verstoring van deze interactie, waardoor een deel van het NLRP1 en CARD8 wordt vrijgesteld. Dit zorgt voor inductie van pyroptose. Wij veronderstellen dat verwijdering van DPP9 uit het cytoplasma een meer effectieve manier kan zijn om pyroptose te induceren dan inhibitie. Met dit doel zullen PROTAC en AUTAC benaderingen onderzocht worden in dit project. PROTACs en AUTACs zijn heterobifunctionele moleculen die degradatie veroorzaken van een proteïne waar ze affiniteit voor hebben, respectievelijk via het proteasoom en autofagie. Het project omvat naast synthese ook gedetailleerd biologisch onderzoek van de nieuwe moleculen. Het kan een belangrijke bijdrage leveren aan de stand der techniek in het domein van DPP9-onderzoek, gerichte proteïne afbraak en de behandeling van leukemie.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject