Onderzoek Vincent Van Rompaey

Abstract

Gehoorverlies is de meest voorkomende zintuiglijke afwijking en is door de WHO erkend als prioritaire ziekte voor onderzoek naar therapieën. DFNA9 is één van de best bestudeerde vormen van dominant erfelijk gehoorverlies bij volwassenen en wordt gekenmerkt door progressief, perceptief gehoorverlies (SNHL). Het wordt veroorzaakt door mutaties in het COCH-gen, dat codeert voor het eiwit cochlin. In dit project presenteert de kandidaat de ontwikkeling en het preklinisch testen van een geoptimaliseerde toedieningsmethode voor RNA-therapeutica voor gehoorverlies. De kandidaat zal DFNA9 en de in vitro gevalideerde antisense oligonucleotiden (ASO's) gebruiken als case study voor dit nieuwe behandelingsparadigma. Meer specifiek zal de kandidaat verder gaan dan de state of the art door de klinisch relevante/haalbare intratympanische toedieningsmethode te benchmarken en een speciaal ontwikkelde hydrogel voor ASO-behandeling te genereren. Verder zal de celspecifieke opname van verschillende gapmer ASO-chemieën in het binnenoor worden bestudeerd om gerichte toediening te bereiken. Ten slotte zal de kandidaat data genereren over de farmacokinetiek, veiligheid en werkzaamheid van ASO's in het binnenoor van ons genetisch gemanipuleerd, gehumaniseerd DFNA9 muismodel. Als zodanig zal dit project het pad effenen voor de klinische toepassing van ASO's en andere soorten gentherapie om het binnenoor te targeten voor de toekomstige behandeling van DFNA9 en andere binnenooraandoeningen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Rompaey Vincent
• Co-promotor: Verdoodt Dorien
• Mandaathouder: Aben Fien

Onderzoeksgroep(en)

• Translationele Neurowetenschappen (TNW)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Gehoorverlies is een wereldwijd gezondheidsprobleem dat momenteel meer dan 1,5 miljard mensen treft en ongeveer 65% van de volwassenen boven de 60 jaar. Een versnelde cognitieve achteruitgang wordt waargenomen bij volwassenen met perifeer gehoorverlies in vergelijking met hun normaal horende leeftijdsgenoten. Dit wijst op een verhoogd risico voor de ontwikkeling van dementie bij volwassenen met gehoorverlies, maar de onderliggende relatie tussen cognitief functioneren en gehoorverlies blijft onduidelijk. Eerdere studies wezen op een significante verbetering van het cognitief functioneren na cochleaire implantatie. De identificatie van een objectieve biomarker om het cognitief functioneren bij Cochleair implantaat (CI) gebruikers te evalueren zal helpen om het effect van cochleaire implantatie op cognitie te ontrafelen en kan inzicht verschaffen in de onderliggende neurofysiologische processen. De aanvrager zal Evoked response potentials uitgelokt met een auditief en visueel oddball paradigma onderzoeken om een objectieve marker voor cognitie te identificeren. Daarnaast zal ook Foutmonitoring onderzocht worden. Het doel van deze studie is het identificeren van een objectieve marker voor cognitief functioneren, onafhankelijk van het gehoorniveau die gebruikt kan worden bij CI-gebruikers maar ook bij andere patiënten populaties.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Rompaey Vincent
• Co-promotor: Dhar Monica
• Mandaathouder: Vandenbroeke Tinne

Onderzoeksgroep(en)

• Translationele Neurowetenschappen (TNW)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Ondanks dat er weinig aandacht aan wordt besteed, leiden vestibulaire stoornissen tot verlies van de vestibulaire (binnenoor) functie en veroorzaken ze kostbare gezondheidsverschillen. Een derde van de bevolking heeft te maken met een vorm van vestibulair verlies (VL), dat zich uit in een combinatie van symptomen, van duizeligheid tot hersenmist, die zowel de levenskwaliteit als de arbeidscapaciteit vermindert, en die om onbekende redenen vaker voorkomt en invaliderend is. bij vrouwen. Voor de meeste mensen met VL is de onderliggende etiologie onbekend en is de behandeling onvoldoende. Vanwege de prevalentie, handicap en slecht beheer resulteert VL in totale kosten die in Europa waarschijnlijk meer dan € 6 miljard per jaar bedragen. Om de last van VL te bestrijden en de behoefte aan innovatie in de hele keten aan te pakken, van basiskennis tot nieuwe behandelingen, mobiliseren we een internationaal team van 13 academische en 9 niet-academische partners die gespecialiseerde wetenschappelijke en klinische expertise, vooruitgang op het gebied van informatica, verenigen platforms voor apparaattechniek en beheer op afstand, en klinische en patiëntnetwerken. We bundelen deze middelen om state-of-the-art training te leveren die nodig is voor 10 promovendi (DC's) om de nieuwe tools (kennis, benaderingen en apparaten) te innoveren die essentieel zijn om de etiologie van VL te begrijpen, de oorzaken vast te leggen en te interpreteren (karakteriseren). relevante symptomen van VL, en behandelingen uitbreiden om de vestibulaire functie te herstellen. Met collaboratieve impactactiviteiten trainen we bovendien DC's om diverse eindgebruikers in staat te stellen deze tools en belanghebbenden te adopteren, gebruiken en verder te innoveren om toekomstige innovatie beter te kunnen bepleiten. Door nieuwe vooraanstaande experts op te leiden, streven we ernaar de patiëntgerichte zorg voor VL te bevorderen en bovendien de gezondheidszorgkosten te verlagen en duurzame 'groene' gezondheidszorgsystemen te bevorderen, terwijl we ook de personeels- en innovatiecapaciteit vergroten voor personen met VL en in de opkomende academische, klinische, en industriële sectoren gericht op de zorg voor VL. PROVIDE zal een model zijn voor toekomstige netwerken die uitdagingen in de gezondheidszorg aanpakken en streven naar gelijkheid in de gezondheidszorg.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Rompaey Vincent

Onderzoeksgroep(en)

• Translationele Neurowetenschappen (TNW)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Chronische otitis media verwijst naar een groep complexe infectieziekten van het middenoor, die permanente trommelvliesperforaties en slechthorendheid veroorzaken. Tympanoplastie en myringoplastie zijn veelgebruikte technieken om de ziekte aan te pakken en het trommelvlies te reconstrueren. Aan beide strategieën zijn er echter nadelen verbonden, zoals terugkerende perforaties, hoge kapitaalinvesteringen, tijdrovende kwaliteitscontrole en een beperkte beschikbaarheid van autoloog transplantaatweefsel. Een mogelijke oplossing om deze problemen aan te pakken wordt geboden door weefselregeneratie (TE). Hoewel er recent vooruitgang werd geboekt, blijven er tekortkomingen bestaan, waaronder het gebrek aan nabootsing van het natuurlijk trommelvliesweefsel met betrekking tot mechanische en morfologische complexiteit. Het doel van huidig doctoraatsonderzoek omvat bijgevolg: (1) de ontwikkeling van 'klikbare' poly-?-caprolacton- en gelatine-gebaseerde bouwstenen die foto-polymeriseerbare groepen bevatten die kunnen worden toegepast als startmaterialen voor de fabricage van een 3D trommelvlies; (2) 'additive manufacturing' van de 'klikbare' bouwstenen via 'digital light processing' en twee-foton polymerisatie met als doel het printen van een 3D trommelvlies; (3) diepgaande karakterisatie van de 3D constructen resulterend in een beter begrip van de construct eigenschappen; (4) in vitro, in vivo en ex vivo analyse van de artificieel geprinte trommelvliezen, met nadruk op hun performantie.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Rompaey Vincent

Onderzoeksgroep(en)

• Translationele Neurowetenschappen (TNW)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Gehoorverlies heeft een grote invloed op levenskwaliteit en cognitie, en treft wereldwijd meer dan 1,57 miljard mensen. De aanvraag richt zich op de autosomaal dominante aandoening DFNA9 die leidt tot postlinguaal ernstig perceptief gehoorverlies (SNHL). DFNA9 wordt veroorzaakt door mutaties in het COCH-gen die leiden tot de vorming van mutant cochlin. Momenteel is er geen behandeling beschikbaar om SNHL bij DFNA9 te voorkomen of te genezen. In deze aanvraag wordt een innovatieve aanpak voorgesteld met in vivo evaluatie van een ziektemodificerende gentherapie geïnjecteerd in het binnenoor om de expressie van het gemuteerde COCH-allel te verminderen. De kandidaat zal dit doen door gebruik te maken van lipide nanopartikels opgeladen met een CRISPR-nuclease dat in vitro werd geoptimaliseerd in een uniek gehumaniseerd DFNA9-muismodel met de exacte mutatie van onze patiënten. Door het normale allel te sparen, wordt een heterozygote eiwit-truncerende mutatie gecreëerd, die niet zal leiden tot een fenotype van SNHL. De kandidaat presenteert ook een innovatieve aanpak om weefselspecifieke (perilymfe) en op bloed gebaseerde bio-assays in mensen en muizen te identificeren, die weefselspecifieke pathofysiologie weerspiegelen die alleen in het muismodel beschikbaar is. De ontdekking van in vivo biomarkers zou een doorbraak betekenen op het gebied van SNHL en is belangrijk om toekomstige ziektemodificerende therapieën voor DFNA9 op moleculair en biochemisch niveau te evalueren.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Rompaey Vincent
• Mandaathouder: Van Rompaey Vincent

Onderzoeksgroep(en)

• Translationele Neurowetenschappen (TNW)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Gehoorverlies heeft een grote invloed op levenskwaliteit en cognitie, en treft wereldwijd meer dan 1,57 miljard mensen. De aanvraag richt zich op de autosomaal dominante aandoening DFNA9 die leidt tot postlinguaal ernstig perceptief gehoorverlies (SNHL). DFNA9 wordt veroorzaakt door mutaties in het COCH-gen die leiden tot de vorming van mutant cochlin. Momenteel is er geen behandeling beschikbaar om SNHL bij DFNA9 te voorkomen of te genezen. In deze aanvraag wordt een innovatieve aanpak voorgesteld met in vivo evaluatie van een ziektemodificerende gentherapie geïnjecteerd in het binnenoor om de expressie van het gemuteerde COCH-allel te verminderen. Het lab zal dit doen door gebruik te maken van lipide nanopartikels opgeladen met een CRISPR-nuclease dat in vitro werd geoptimaliseerd in een uniek gehumaniseerd DFNA9-muismodel met de exacte mutatie van onze patiënten. Door het normale allel te sparen, wordt een heterozygote eiwit-truncerende mutatie gecreëerd, die niet zal leiden tot een fenotype van SNHL.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Rompaey Vincent
• Co-promotor: Verdoodt Dorien
• Mandaathouder: Sels Lize

Onderzoeksgroep(en)

• Translationele Neurowetenschappen (TNW)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Gehoorverlies heeft een enorme impact op de kwaliteit van leven. Wereldwijd lijden 1.57 miljard mensen eraan. Studies hebben aangetoond dat er een significante correlatie bestaat tussen gehoorvermogen en cognitieve prestaties. DFNA9 is een overerfbare aandoening. Het fenotype wordt gekarakteriseerd door een progressief perceptief gehoorverlies met vestibulaire dysfunctie die evolueert naar een bilaterale vestibulopathie. In het huidige project zal de kandidaat het gehoor, evenwicht en cognitieve functie van (pre-)symptomatische DFNA9 patiënten evalueren alsook van genetisch gehumaniseerde DFNA9 muizen. Gebaseerd op uitgevoerde analyses van beschikbare cross-sectionele data wordt verwacht dat DFNA9 patiënten een significant risico lopen op cognitieve achteruitgang. Deze aanvraag presenteert een nieuwe aanpak voor het identificeren van de pathofysiologie van gehoor- en evenwichtsverlies en cognitieve achteruitgang in een genetisch gemanipuleerd muismodel om DFNA9 bij mensen na te bootsen. Dit model is uniek binnen het gehooronderzoek en stelt ons in staat om het potentieel van gentherapie binnen een DFNA9-populatie te onderzoeken, wat buiten de scope van deze aanvraag ligt. Het verwachte resultaat is relevant voor het brede publiek omdat het DFNA9 patiënten identificeert met een verhoogd risico op cognitieve achteruitgang. De bekomen data van het muismodel zijn essentieel om de overstap te maken van fundamenteel onderzoek naar klinisch relevante kennis en klinische studies.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Rompaey Vincent
• Co-promotor: Van Dam Debby
• Mandaathouder: Gommeren Hanne

Onderzoeksgroep(en)

• Translationele Neurowetenschappen (TNW)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Gehoorverlies heeft een grote impact op de kwaliteit van ons dagelijks leven, het bemoeilijkt onze communicatie en verstoort sociale interactie. Spraakverstaan testen zijn een belangrijk onderdeel in de evaluatie van het gehoor en om de effectiviteit van hoortoestellen en implantaten te beoordelen. Deze testen vereisen echter voldoende beheersing van de taal, aandacht en cognitie. Tot op heden zijn er geen objectieve testen die accuraat het spraakverstaan kunnen meten zonder dat ze actieve participatie van de patiënt vragen. Dit hiaat is vooral problematisch in de behandeling van patiënten met taalbarrières, patiënten met cognitieve beperkingen of kinderen. Het onderzoeksteam heeft een nieuw objectief predictiemodel ontwikkeld waarmee het spraakverstaan in ruis goed geschat kan worden zonder dat hierbij de aandacht of medewerking van de patiënt noodzakelijk is. Dit model gebruikt elektroenceaphalografie om de hersenactiviteit te meten die optreedt tijdens het horen van toonhoogte veranderingen. Het doel van dit onderzoeksproject is om dit Acoustic Change Complex (ACC) predictiemodel te valideren in een externe validatiestudie. Eerst zullen we de ACC test procedure optimaliseren om de klinische toepasbaarheid en efficiëntie te vergroten. Nadien zullen we in een validatiestudie de accuraatheid van het voorspellend vermogen van het model en de test-hertest betrouwbaarheid toetsen. Als dit project aantoont dat het ACC predictiemodel een effectieve en betrouwbare schatting geeft van het spraakverstaan, dan hebben audiologen en artsen eindelijk de mogelijkheid om een goede inschatting te maken van het gehoor van patiënten, die door veel andere factoren al problemen ondervinden met hun communicatie. Deze patiënten, maar ook alle andere patiënten met gehoorverlies zullen direct voordeel bemerken van klinische implementatie van het ACC predictiemodel, omdat hiermee hun gehoor en behandelresultaten nauwkeuriger geëvalueerd kunnen worden.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Rompaey Vincent

Onderzoeksgroep(en)

• Translationele Neurowetenschappen (TNW)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Gehoorverlies (HL) is een groeiend probleem in de moderne samenleving en wordt in verband gebracht met een verhoogd risico op sociaal isolement en werkloosheid. Hoewel de genetische basis van HL bij volwassenen nog grotendeels onduidelijk is, wordt erfelijkheid in 30-70% van de gevallen gesuggereerd. Bij gebrek aan curatieve of preventieve (genetische) behandelingen kunnen hoorapparaten en cochleaire implantatie (CI) een deel van de last van HL verlichten. De meeste patiënten met volwassen HL ervaren echter nog steeds geen bevredigende verbetering van hun auditieve functie met deze hulpmiddelen. Bovendien is het resultaat van CI bij volwassenen vaak minder gunstig dan bij congenitaal HL. DFNA9, veroorzaakt door mutaties in het COCH-gen, is een van de best bestudeerde vormen van dominant erfelijke HL bij volwassenen. De c.151C>T (p.(P51S)) mutatie is waarschijnlijk vele generaties geleden ontstaan en wordt nu geschat als oorzaak van volwassen progressieve HL en vestibulaire disfunctie in >1500 Nederlandse en Belgische individuen. De hoge prevalentie van deze founder-mutatie in onze cohorten biedt een unieke kans om de translationele obstakels bij de ontwikkeling van nieuwe binnenoortherapieën te overwinnen. Het volwassen begin van gehoorverlies biedt een kans voor therapeutische interventie. Het grote cohort van patiënten met exact dezelfde mutatie biedt voldoende kracht voor toekomstige klinische studies. Het dominante overervingspatroon van DFNA9 houdt in dat slechts één van de twee genkopieën (allelen) een mutatie bevat. Van al deze DFNA9-mutaties in het COCH-gen is aangetoond dat zij leiden tot de productie van toxische cochlin-eiwitten die de functie verstoren van de gezonde cochlin-eiwitten die door het gezonde allel worden geproduceerd. Als zodanig heeft een behandeling die de vorming van deze toxische cochlin-eiwitten kan blokkeren een hoog therapeutisch potentieel, vooral wanneer deze in een vroeg stadium van de ziekte wordt toegediend. De resterende cochlin-eiwitten van het gezonde allel zijn voldoende voor een normale werking van het binnenoor. Recent gepubliceerde antisense oligonucleotiden (AON's; kleine strengen synthetische DNA- en RNA-moleculen) kunnen specifiek de afbraak induceren van c.151C>T mutante COCH-transcripten, maar niet van COCH-transcripten afkomstig van het gezonde allel (de Vrieze et al, Molecular Therapy - Nucleic Acids, 2021). In dit project willen we de efficiëntie en stabiliteit van onze best presterende c.151C>T AON verder verbeteren door chemische modificaties aan te brengen, en een reeks preklinische validatiestudies uitvoeren in van patiënten afgeleide stamcelmodellen en een gehumaniseerd DFNA9-muismodel. Deze gegevens zullen een sterke basis vormen voor een snelle vertaling van onze AON-behandeling naar toekomstige klinische proeven. Aangezien er vrijwel geen voorafgaande kennis is over het gebruik van AON's voor de behandeling van binnenooraandoeningen, zijn onze studies ook bedoeld om inzicht te verschaffen in de veiligheid en haalbaarheid van AON's als behandelingsmodel voor binnenooraandoeningen in het algemeen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Rompaey Vincent
• Co-promotor: Ponsaerts Peter

Onderzoeksgroep(en)

• Translationele Neurowetenschappen (TNW)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Gehoorverlies is de meest voorkomende aandoening in de menselijke bevolking, zo een 440 miljoen mensen leiden hieraan waarbij evenwicht-en gehoorverlies een significante invloed hebben op hun levenskwaliteit. Gehoorverlies is ook vooropgesteld door de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) als een prioritaire ziekte voor onderzoek naar therapeutische interventies. DFNA9 (DeaFNess Autosomal dominant 9) is een dominant overerfbare aandoening die wordt veroorzaakt door heterozygote mutaties in het COCH gen (Coagulation Factor C Homology) die wordt gekenmerkt door progressief laattijdig gehoorverlies (3de tot 5de decade) wat uiteindelijk leidt tot doofheid. In België en Nederland zijn er meer dan duizend patiënten die de p.P51S mutatie dragen in hun COCH gen, zij zullen doofheid ontwikkelen in afwezigheid van een geschikte therapie. Een veelbelovende strategie om het pathofysiologisch mechanisme van DFNA9 te stoppen of te vertragen is door een op CRISPRCas9 gebaseerde therapie toe te dienen in het binnenoor. Deze therapie zal in het binnenoor binnengebracht worden door een AAV vector die de productie van het (mutante) COCH proteine zal verminderen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Rompaey Vincent
• Mandaathouder: Verdoodt Dorien

Onderzoeksgroep(en)

• Translationele Neurowetenschappen (TNW)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Gehoorverlies treft 1.5 miljard mensen wereldwijd en werd door de Wereldgezondheidsorganisatie aangeduid als een prioritaire ziekte voor onderzoek naar therapeutische interventies. DFNA9 is de meest voorkomende erfelijke aandoening in België en Nederland die gehoorverlies veroorzaakt vanaf 20-30 jaar en evolueert in de richting van doofheid op 60-70 jaar. Momenteel is er geen therapie beschikbaar. Het doel van dit project is het ontwikkelen van gentherapie die de progressie van DFNA9 kan vertragen of stoppen voor aanvang van het gehoorverlies. Slechts één van de twee kopieën van het COCH-gen is gemuteerd in DFNA9 en codeert voor een toxisch eiwit dat het binnenoor beschadigt. Onze therapeutische benadering is ontworpen om de productie van dit gemuteerde COCH-eiwit te stoppen, waardoor de patiënt alleen gezonde COCH-eiwitten overhoudt. Eerder onderzoek heeft aangetoond dat één gezond COCH-gen voldoende is voor normaal gehoor. Het is van belang dat de eiwitproductie van het gezonde COCH-gen niet wordt beïnvloed. Aangezien mutant en gezond COCH slechts één nucleotide van elkaar verschillen, is een hoge gevoeligheid en specificiteit essentieel om het mutante COCH-gen te herkennen. Om dit te bereiken zullen we de genetische tool "CRISPR-Cas9" aanpassen. Dit project zal inzicht geven in welke aanpak het meest geschikt is om de productie van mutante COCH-eiwitten veilig en specifiek te blokkeren en zal de basis leggen voor verdere (pre-)klinische ontwikkeling.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Rompaey Vincent

Onderzoeksgroep(en)

• Translationele Neurowetenschappen (TNW)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

In dit project zullen we voorheen onbekende eiwitten van de gehoorshaarcellen identificeren en hun functie karakteriseren. De resultaten zullen helpen aan de opbouw van kennis voor de ontwikkeling van therapieën voor gehoorsverlies en doofheid. In het binnenoor, in het orgaan van Corti, bevinden zich de haarcellen. Dit zijn gespecialiseerde cellen waarin het mechanische geluidssignaal wordt omgezet naar een neuronal signaal. Enkele eiwitten belangrijk voor de functie van de haarcellen werden reeds geïdentificeerd door klassieke methodes: genetisch onderzoek van dove patiënten en diermodel. Het merendeel van de eiwitten die deel uitmaken van belangrijke functionele complexen in deze haarcellen is echter nog onbekend. In deze studie willen we de verschillende eiwitten in het tip-link complex, een functioneel complex kritisch voor de omzetting van het mechanische geluidssignaal naar het neuronale signaal, identificeren door AP-MS (affiniteitspurificatie van het complex gevolgd door massa spectrometrie-analyse). Voor de geselecteerde meest interessante nieuw geïdentificeerde eiwitten zullen de interacties met andere eiwitten die deel uitmaken van het betrokken complex worden geanalyseerd. Hiernaast zal ook worden gekeken waar deze eiwitten zich bevinden in de haarcellen en wat de functionele implicaties zijn voor het gehoor bij afwezigheid van dit eiwit.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Baggerman Geert
• Promotor: Van Rompaey Vincent
• Co-promotor: Van Wielendaele Pieter

Onderzoeksgroep(en)

• Ecosphere
• Translationele Neurowetenschappen (TNW)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Tinnitus is een vaak voorkomend symptoom, dat 10 tot 15% van de volwassen bevolking treft, met als gevolg stemmingswisselingen, angst, depressie, slaap- en concentratieproblemen en andere psychologische/emotionele issues, die tot ernstige problemen in de kwaliteit van leven kunnen leiden. Tinnitus is geen ziektebeeld, maar een symptoom met verschillende mogelijke oorzaken, wat de tinnituspopulatie erg heterogeen maakt. In dit project focussen we op een populatie van somatische tinnitus patiënten. Bij somatische tinnitus wordt de tinnitus beïnvloed door dysfuncties van de cervicale wervelkolom en/of temporomandibulaire regio, zoals verhoogde spierspanning of beperkte mobiliteit. De inhoud van de state-of-the-art behandeling voor somatische tinnitus is goed gekend, maar de implementatie in de klinische praktijk is nog niet ideaal. De huidige standaardbehandeling, inclusief manuele mobilisaties en oefeningen die veelal thuis worden uitgevoerd, is perfect implementeerbaar, maar patiënten doen de thuisoefeningen vaak niet of doen ze foutief. Bovendien ontbreken de meeste kinesitherapeuten de nodige kennis over tinnitus in het algemeen, wat het verstrekken van tinnitus counseling (een noodzakelijk onderdeel van de somatische tinnitus behandeling) onmogelijk maakt. Om tegemoet te komen aan deze problemen, werd een smartphone applicatie ontwikkeld door de consortium partners, die tinnitus counseling voorziet via een chatbot functie. Daarnaast bevat de applicatie een oefenprogramma, met dagelijkse herinneringen en video's die tonen hoe de oefeningen correct uitgevoerd worden. De applicatie werd getest op gebruiksvriendelijkheid en 'willingness to use' door een panel van 30 patiënten, maar de effectiviteit van de applicatie als onderdeel van een hybride kinesitherapiebehandeling moet nog onderzocht worden. Daarnaast heeft ons project tot doel om de kosteneffectiviteit van dit hybride kinesitherapieprogramma te vergelijken met de huidige standaardbehandeling.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Rompaey Vincent

Onderzoeksgroep(en)

• Translationele Neurowetenschappen (TNW)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

In dit project is het hoofddoel om de evolutie van gehoor en spraakverstaan te onderzoeken bij dragers van de P51S mutatie in het COCH gen. Deze autosomaal dominante aandoening, gekend als DFNA9, wordt gekenmerkt door een progressieve achteruitgang van gehoor en evenwicht en zal uiteindelijk leiden tot doofheid en vestibulair verlies. Er is momenteel geen behandeling voor DFNA9. De optimale therapeutische benadering zou zijn om het begin van de symptomen te voorkomen, b.v. door de expressie van het gemuteerde gen te blokkeren. Omdat longitudinale gegevens omtrent gehoorfunctie binnen deze populatie ontbreken, heeft de kandidaat reeds prospectieve data verzameld om ons begrip van deze evolutie te vergroten. Meer specifiek zal het recent geïdentificeerde effect van geslacht op de natuurlijke evolutie van gehoor en spraakverstaan, en interaurale verschillen worden bestudeerd met behulp van de dataset. Deze resultaten zullen essentieel zijn voor het ontwikkelen van toekomstige klinische studies naar ziekte-modificerende therapieën. Momenteel worden DFNA9 patiënten gerehabiliteerd met hoorapparaten en cochleaire implantaten (CI), maar dit leidt tot een variabel resultaat in het spraakverstaan. Om deze reden is ons derde doel het onderzoeken van de neurale reserve bij CI-gebruikers met DFNA9 door gebruik te maken van elektrisch geëvokeerde potentialen (ECAP). Door dit te doen, zullen we de responsiviteit van de gehoorzenuw evalueren en de implicaties voor spraakperceptie nagaan.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Rompaey Vincent

Onderzoeksgroep(en)

• Translationele Neurowetenschappen (TNW)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Bij patiënten met een acuut unilateraal vestibulair deafferentiatie (uVD) syndroom zullen de symptomen naar verwachting spontaan oplossen. Uit waarnemingen is echter gebleken dat 29-66% van de uVD-patiënten chronische duizeligheid ontwikkelt die langer dan 1 jaar na de acute gebeurtenis aanhoudt. Door predictoren van chronische duizeligheid te identificeren, kunnen patiënten met een hoog risico gericht worden behandeld om de kosten voor de gezondheidszorg te verlagen. Daarom is het hoofddoel van deze studie het identificeren van risicofactoren voor chronische duizeligheid na een acute uVD. Ondanks de consensus over het nut van kinesitherapie, blijft de integratie van revalidatieprogramma's in het management van deze patiënten problematisch. De aanpak bestaat meestal uit het aanmoedigen van patiënten om zoveel mogelijk te bewegen zonder supervisie van de kinesitherapeut. Er zijn echter geen studies bekend die therapietrouw onderzoeken bij patiënten die revalideren op basis van thuisoefenprogramma's. Het eerste doel van deze studie is het effect bestuderen van het fysieke activiteitsniveau in de acute fase op lange termijn (LT). Recente gegevens tonen aan dat LT-prognose meer bepaald wordt door angst- en somatisatiekenmerken dan met objectieve vestibulaire bevindingen. Het vermijden van klachtenuitlokkende bewegingen is een bekende compensatiestrategie gebruikt door patiënten met een acute uVD. Deze bewegingen zijn echter belangrijk om compensatie te bevorderen. Daarom is de tweede doelstelling het bestuderen van het effect van vermijdingsgedrag op chroniciteit. Zoals hierboven vermeld, wordt betwijfeld of vestibulaire functiemetingen chroniciteit kunnen voorspellen. Recent is echter de Perez en Rey (PR) score ontwikkeld. Het is een maat voor de temporele organisatie van correctieve saccades die het mogelijk maakt onderscheid te maken tussen gecompenseerde en niet-gecompenseerde vestibulaire patiënten. Daarom is het derde doel het bestuderen van het effect van vroege centrale vestibulaire compensatie zoals gemeten door de PR-score op de LT-uitkomst. Indien onvoldoende vestibulaire compensatie zullen de resterende sensorische signalen het verlies van vestibulaire informatie moeten compenseren. Patiënten die een visuele strategie gebruiken, kunnen afhankelijk worden van stabiele visuele signalen. Er is steeds meer bewijs dat visuele afhankelijkheid een factor is die bijdraagt aan visuele vertigo, een specifieke vorm van persistente perceptuele posturale duizeligheid (PPPD) die wordt geclassificeerd als een chronische functionele vestibulaire aandoening. Daarom is het vierde doel het bestuderen van het effect van visuele bewegingsgevoeligheid op LT-uitkomst. Een 2-jarige prospectieve cohortstudie zal worden uitgevoerd om de bovengenoemde risicofactoren voor chronische duizeligheid te bestuderen. Triage op spoedeisende hulp wordt uitgevoerd door neurologen en KNO-artsen. Alle patiënten (n=200) ondergaan een standaard KNO-evaluatie voor duizeligheid. Vervolgens wordt een symptomatische behandeling opgestart in combinatie met vestibulaire revalidatie (tot 3 maanden na het acute event). Chronische duizeligheid wordt aangegeven met een score >30 op de 'Dizziness Handicap Inventory' (primaire uitkomstmaat) na 6 maanden. Tevens zal nagegaan worden of patiënten aan PPPD lijden of niet. Mogelijke risicofactoren worden gemeten met behulp van MOX1-activiteitsloggers (doelstelling 1), de 'Vestibular Activities Avoidance Inventory' (doelstelling 2), video Head Impulse Testing inclusief de Perez & Rey score (doelstelling 3), de Subjectieve visuele verticale test en Rod & Disc test (doelstelling 4). De metingen worden 1, 2, 3, 6, 9, 10, 26 en 52 weken na de acute gebeurtenis uitgevoerd. De risicofactoren zullen worden gebruikt als voorspellers in een logistiek regressiemodel, dat voorspelt of een patiënt een DHI-score boven of onder 30 zal hebben. De voorspellende nauwkeurigheid van het model zal worden beoordeeld met behulp van ROC-curven.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Vereeck Luc
• Co-promotor: Van Rompaey Vincent
• Mandaathouder: Van Laer Lien

Onderzoeksgroep(en)

• Beweging Antwerpen (MOVANT)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Gehoorverlies heeft een significante impact op levenskwaliteit en de maatschappij in het algemeen. Gehoorverlies is de meest frequente zintuigbeperking in de mens en treft 360 miljoen wereldwijd. Het werd dan ook door de Wereld Gezondheidsorganisatie (WGO) opgelijst als prioritaire ziekte voor onderzoek naar therapeutische interventies. DFNA9 is een dominant overerfbare aandoening, veroorzaakt door heterozygote mutaties in het COCH-gen, die progressief leidt tot bilaterale doofheid en verlies van evenwicht op de leeftijd van 50-70 jaar. Momenteel is er geen behandeling beschikbaar die het ontstaan van gehoorverlies kan verhinderen in DFNA9-patiënten. Lokale gentherapie om gehoor te herstellen of preventie van gehoorverlies werd de afgelopen jaren reeds uitgebreid bestudeerd in neonatale muismodellen. Momenteel is er een klinische studie lopende waarbij volwassen patiënten met diep perceptief gehoorverlies geïnjecteerd worden met virus-gebaseerde vectoren die gentherapie dragen om haarcellen te herstellen. Deze injectie gebeurt rechtstreeks in het slakkenhuis. In dit project hebben we als doel om binnenoor gentherapie te ontwikkelen als preventie tegen doofheid in een preklinisch muismodel van DFNA9.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Rompaey Vincent

Onderzoeksgroep(en)

• Translationele Neurowetenschappen (TNW)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Wereldwijd worden 440 miljoen mensen getroffen door gehoorverlies. Gehoorverlies wordt daarom door de Wereldgezondheidsorganisatie vermeld als een prioritaire ziekte voor onderzoek naar therapeutische interventies om tegemoet te komen aan de behoeften van de volksgezondheid. DFNA9 (DeaFNess Autosomal 9) is een autosomaal dominante gehoorstoornis veroorzaakt door een heterozygote mutatie in het COCH-gen (Coagulatiefactor C Homologie) en wordt gekenmerkt door progressief neurosensorieel gehoorverlies en doofheid. Momenteel wordt aangenomen dat de aanwezigheid van afwijkende COCH-eiwitten in de extracellulaire matrix (ECM) van het binnenoor leidt tot lokale celbeschadiging die resulteert in progressief gehoorverlies. Gezien de genetische aard van deze aandoening met zeer specifieke mutaties, evenals recente vorderingen in CRISPR-nuclease gemedieerde gentherapeutische benaderingen, is het doel van dit project om een ​​succesvolle therapeutische strategie te ontwikkelen om door DFNA9 geïnduceerde SNHL te verminderen of te voorkomen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Rompaey Vincent
• Co-promotor: Ponsaerts Peter
• Co-promotor: Van Camp Guy

Onderzoeksgroep(en)

• Translationele Neurowetenschappen (TNW)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Naast typische symptomen zoals posturele instabiliteit, vertigo, duizeligheid, misselijkheid en problemen met blikstabilisatie, vertonen patiënten met vestibulaire stoornissen (VS) vaak cognitieve problemen zoals geheugen- en concentratieverlies, problemen met multitasken, vermoeidheid en hoofdpijn. Aan de ene kant kunnen de cognitieve symptomen rechtstreeks verklaard worden door gewijzigde (o.a. hippocampale) vestibulaire projecties in het brein, tevens belangrijk voor het cognitief functioneren. Aan de andere kant kunnen deze symptomen onrechtstreeks verklaard worden door moeilijkheden bij het simultaan uitvoeren van een motorische en cognitieve taak (dubbeltaak, DT), wat leidt tot een verhoogde cognitief-motorische interferentie. De huidige studie gaat de invloed van een VS op cognitief en motorisch functioneren na. Derhalve werd een testbatterij ontwikkeld, gebaseerd op een systematische review over psychometrische eigenschappen van DT in een variëteit aan populaties. Het testprotocol bestaat uit vijf cognitieve testen die elk een verschillend cognitief domein nagaan, en worden zowel afzonderlijk (enkeltaak), als in combinatie met motorische taken (DT) uitgevoerd. Dit testprotocol wordt genormeerd bij gezonde personen, en wordt nadien gevalideerd bij patiënten met bilaterale vestibulopathie. Hierna wordt het testprotocol uitgevoerd bij personen met een unilaterale VS en tenslotte worden correlaties tussen de functionele testen en beeldvorming onderzocht.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Rompaey Vincent

Onderzoeksgroep(en)

• Translationele Neurowetenschappen (TNW)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

De wereldbevolking vergrijst dramatisch, met 12% ervan 60 jaar of ouder, en een toenemend aantal dat dementie ontwikkelt. Toch is tot nu toe geen remedie of therapie gevonden om de ziekte te vertragen. Recente onderzoeken hebben aangetoond dat gehoorverlies het risico op het ontwikkelen van dementie verhoogt. Omdat gehoorverlies kan worden behandeld met een gehoorapparaat of cochleaire implantatie, kan dit het begin van dementie mogelijk vertragen. Veel studies hebben een verbetering van de cognitie gemeld na gehoorrevalidatie, maar dit kan veroorzaakt worden allen door het beter verstaan van de (meestal) verbale testen. Veel studies hebben reeds aangetoond dat de functie van het evenwichtsorgaan, gelegen in het binnenoor, ook een effect heeft op de cognitie. Echter, terwijl gehoorverlies en verlies van evenwichtsfunctie vaak tegelijkertijd voorkomen, werd dit nog niet systematisch geëvalueerd bij oudere volwassenen. Ons doel is om het effect van gehoorverlies en verlies van evenwichtsfunctie op leren en geheugen (d.w.z. cognitie) te bestuderen bij oudere proefpersonen (55 jaar of ouder) en patiënten met milde cognitieve stoornissen en de ziekte van Alzheimer. We zullen dit doen door systematisch het gehoor en de vestibulaire functie bij deze personen te evalueren, door een cognitieve beoordelingstool te gebruiken die werd aangepast aan een mogelijk slechthorende populatie, door objectieve metingen van elektrische activiteit in de auditieve cortex te gebruiken die wordt veroorzaakt door geluid en door het analyseren van MRI-volume veranderingen in relevante delen van de hersenen om te detecteren wie het risico loopt om cognitieve stoornissen te ontwikkelen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Rompaey Vincent
• Co-promotor: Cras Patrick
• Co-promotor: Mertens Griet
• Co-promotor: Van Ombergen Angelique

Onderzoeksgroep(en)

• Translationele Neurowetenschappen (TNW)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Een vergelijkende, gerandomiseerde klinische studie wordt opgezet waarbij de effecten van HDtDCS (een niet-invasieve neuromodulatie techniek) worden vergeleken met sham stimulatie. In de sham situatie ondergaat de patiënt een identieke opzet maar wordt er geen stimulatie verschaft waardoor er gecontroleerd kan worden voor placebo-effect. Deze studie zal de effecten van HDtDCS op chronische, niet-pulsatiele tinnitus op een betrouwbare manier kunnen nagaan gezien er gecontroleerd zal worden voor beïnvloedende factoren zoals angst, depressie, gehoorverlies, gradatie van ernst van de tinnitus, leeftijd en geslacht. Op deze manier kunnen er finale aanbevelingen aangeleverd worden met betrekking tot een gestandaardiseerd protocol voor het uitoefenen van HD-tDCS bij tinnituspatiënten. Wanneer accurate, geïndividualiseerde en effectieve therapie kan aangeboden worden aan de patiënt, zal de totale kost (zowel economisch als voor de patiënt persoonlijk) aanzienlijk dalen. Onze bevindingen zullen relevant zijn voor alle hulpverleners die te maken krijgen met tinnituspatiënten (psychologen, psychiaters, manueel therapeuten, huisartsen, neus-keel-oorartsen, audiologen, etc.).

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Rompaey Vincent
• Co-promotor: Van de Heyning Paul

Onderzoeksgroep(en)

• Translationele Neurowetenschappen (TNW)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Gehoorverlies heeft een significante impact op levenskwaliteit en de maatschappij in het algemeen. Gehoorverlies is de meest frequente zintuigbeperking in de mens en treft 360 miljoen wereldwijd. Het werd dan ook door de Wereld Gezondheidsorganisatie (WGO) opgelijst als prioritaire ziekte voor onderzoek naar therapeutische interventies. DFNA9 is een dominant overerfbare aandoening, veroorzaakt door heterozygote mutaties in het COCH-gen, die progressief leidt tot bilaterale doofheid en verlies van evenwicht op de leeftijd van 50-70 jaar. Momenteel is er geen behandeling beschikbaar die het ontstaan van gehoorverlies kan verhinderen in DFNA9-patiënten. Lokale gentherapie om gehoor te herstellen of preventie van gehoorverlies werd de afgelopen jaren reeds uitgebreid bestudeerd in neonatale muismodellen. Momenteel is er een klinische studie lopende waarbij volwassen patiënten met diep perceptief gehoorverlies geïnjecteerd worden met virus-gebaseerde vectoren die gentherapie dragen om haarcellen te herstellen. Deze injectie gebeurt rechtstreeks in het slakkenhuis. In dit project hebben we als doel om binnenoor gentherapie te ontwikkelen als preventie tegen doofheid in een preklinisch muismodel van DFNA9. Door gebruik te maken van adeno-geassocieerde virale vectoren, zullen we met CRISPR-Cpf1 genoomcorrigerende technologie in de cochlea het gemuteerde (en normale) Coch in het genomisch DNA identificeren en verwijderen. En dit op een veilige en efficiënte manier om de expressie van het mutante (en normale) Coch eiwit te blokkeren in de presymptomatische fase. Op deze manier verwachten we de ernst van het gehoorverlies te verkleinen of het ontstaan van gehoorverlies te verhinderen in doofheid geassocieerd aan DFNA9.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Rompaey Vincent
• Co-promotor: Ponsaerts Peter
• Mandaathouder: Verdoodt Dorien

Onderzoeksgroep(en)

• Translationele Neurowetenschappen (TNW)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

In dit project wordt een nieuwe optische meettechniek ontwikkeld die zal toelaten de vorm en vervorming van het trommelvlies te meten in rea-time. De methode zal mogelijkheden openen als nieuwe diagnostische techniek om pathologie in the trommelvlies op te sporen en om trommelvliesbeweging te gebruiken al proxy voor functie van de Eustachiusbuis.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Dirckx Joris
• Co-promotor: Van Rompaey Vincent
• Mandaathouder: Van der Jeught Sam

Onderzoeksgroep(en)

• Biofysica en Biomedische Fysica

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

DNFA9 is een autosomaal dominante niet-syndromale oorzaak van laattijdig perceptief gehoorverlies en bilaterale vestibulopathie (uitval van evenwichtsfunctie). De leeftijd waarop het gehoorverlies ontstaat varieert per mutatie, met een gemiddelde leeftijd tussen de 30-50 jaar. Dit gehoorverlies start typisch eerst op de hoge frequenties met een evolutie naar doofheid. DFNA9 wordt veroorzaakt door mutaties in het COCH gen (Coagulation Factor C Homology), dat zich op chromosoom 14q12-13 bevindt en codeert voor het eiwit cochlin (550 basenparen groot), dat vooral tot expressie komt in het binnenoor tussen de zenuwvezels in het ganglion spirale en het sensorisch epitheel. Meer dan 20 mutaties werden totnutoe beschreven in regio's zoals Noord-Amerika, Japan, Australië, Koreaen België/Nederland. De primaire doelstelling is een in-vitro proof-of-principle voor een gentherapeutische strategie om mutant cochlin expressie uit te schakelen in het binnenoor met behulp van Anc80L65AAV/CRISPR/Cas9-gemedieerde genetische modificatie. Deze methode zal eerst bestudeerd worden in cellijnen om verdere studies te ondersteunen in een fundamenteel diermodel met abnormale expressie van cochlin.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Rompaey Vincent
• Co-promotor: Ponsaerts Peter
• Co-promotor: Van Camp Guy
• Co-promotor: Van de Heyning Paul

Onderzoeksgroep(en)

• Translationele Neurowetenschappen (TNW)

Project type(s)

• Onderzoeksproject