Abstract
Hoewel de fysiologische niveaus van histamine in de zich ontwikkelende hersenen streng worden gecontroleerd, kunnen genetische mutaties of ontstekingen resulteren in pathologische ontregeling van de histaminerge overdracht. Ontregeling van histamine wordt in verband gebracht met neurologische ontwikkelingsstoornissen zoals het syndroom van Gilles de la Tourette (TS) en obsessief-compulsieve stoornis (OCD). Naast een hoge erfelijkheidsgraad zijn omgevingsrisicofactoren voor het syndroom van Gilles de la Tourette voornamelijk pre- en perinataal van aard, wat de vroege neurologische ontwikkeling benadrukt als cruciaal in de pathofysiologie ervan. Het huidige management is gebaseerd op het gebruik van atypische antipsychotica. Deze worden vaak slecht verdragen met een hoge last aan metabolische bijwerkingen. Daarom is er dringend behoefte aan het identificeren van nieuwe behandeldoelen. De mechanismen waarmee de histamineniveaus de ontwikkeling van de hersenen controleren, beginnen nog maar net begrepen te worden. Hoewel klassiek gezien als ontwikkelingsstoornissen van de motorische circuits van de hersenen (bijvoorbeeld de basale ganglia), vertonen beide stoornissen een sterke sociale component waarbij zowel stress als angst symptomen kunnen initiëren en verergeren, waarbij een onderliggende reden grotendeels onbekend blijft. In dit project willen we een muismodel van TS/OCS gebruiken door middel van farmacologische modulatie van histamineniveaus in zowel pre- als postnatale perioden en de impact van histamine op de ontwikkeling van een sleutelcircuit in de regulatie van stress- en angstreacties beoordelen – de bedkern van stria-terminal of BNST. Hoewel de nadruk zal liggen op het begrijpen van de impact op de ontwikkeling van neuronen en neurale circuits, zullen we ook beoordelingen van de ontstekingstoestand van de hersenen opnemen en vaststellen of een tekort aan histamine de zich ontwikkelende hersenen kwetsbaarder maakt voor pro-inflammatoire aanvallen door de microgliale activatie te veranderen. Dit zal de basis vormen voor verder onderzoek naar de vraag of vroege interventie met behulp van histaminerge geneesmiddelen of immuunmodulerende therapieën zoals remmers van kleine moleculen of monoklonale antilichamen therapeutische voordelen zou kunnen hebben bij TS.
Onderzoeker(s)
Onderzoeksgroep(en)
Project type(s)