Maligne Hyperthermie

Maligne Hyperthermie is een levensbedreigende verwikkeling van een algemene anesthesie die optreedt wanneer erfelijk voorbeschikte personen in contact gebracht worden met de anesthesiegassen (sevoflurane, desflurane) en een spierverslapper (succinylcholine).

Epidemiologische gegevens

De incidentie van Maligne Hyperthermie tijdens narcose met anesthesiegassen wordt geschat op 1 op 50.000 bij volwassenen, en 1 op 15.000 bij kinderen. Er is geen invloed van het geslacht. Deze verwikkeling wordt nooit gezien bij een lokale - of locoregionale anesthesie (bvb epidurale verdoving of ruggenprik).

Fatale gevallen zijn des te dramatischer gezien het dikwijls jonge, volstrekt gezonde personen betreft die voor een ongevaarlijke operatie onder verdoving worden gebracht.
In de jaren 1970 - 1990 bedroeg de mortaliteit 70 - 80% maar dankzij de ontwikkeling van het antidotum dantroleen en de toegenomen kennis omtrent deze anesthesiecomplicatie is de mortaliteit nu gedaald tot minder dan 10%.

Maligne Hyperthermie kan zich voordoen tijdens een eerste narcose maar dikwijls ook pas na verschillende anesthesiën. Vermoedelijk spelen de gebruikte anesthetica zelf, de hoeveelheid, de duur van de toediening en factoren als stress hierin een belangrijke rol. In sommige families wordt een ernstiger vorm aangetroffen dan in andere doch ook binnen 1 familie kan de graad van ernst sterk verschillen.
Het syndroom toont doorgaans een dominant overervingspatroon. De eerstegraadsverwanten (ouders, kinderen, broers en zussen) hebben bijgevolg 50% kans om tijdens een narcose ook dit probleem te ontwikkelen.

Bij bepaalde varkensrassen komt Maligne Hyperthermie ook voor en is het probleem gemakkelijk uitlokbaar door uitgesproken stress. Bij de mens wordt dit slechts beschouwd als een bevorderende factor.

Ontstaansmechanisme

Het fundamenteel defect van deze anesthesiecomplicatie is gelokaliseerd in de dwarsgestreepte spieren, en bestaat uit een verstoring van de intracellulaire calciumhuishouding. Experimentele gegevens wijzen erop dat er abnormaal veel calcium wordt vrijgesteld vanuit de intracellulaire opslagplaatsen (het sarcoplasmatisch reticulum) naar de vrije ruimte van de spiercel.
De spieren worden met andere woorden ‘vergiftigd door calcium’ hetgeen een onmiddellijke overstimulatie van het spiermetabolisme met zich brengt. Dit kan tot ernstige beschadiging van de gehele spiermassa leiden met vrijstellen van allerhande stoffen in het bloed die onder meer zorgen voor hoge koorts (vandaar de naam 'kwaadaardige' of 'maligne' hyperthermie), hartritmestoornissen, nierblokkage, stollingsstoornissen e.a.

De anesthetica die een Maligne Hyperthermiecrisis kunnen uitlokken zijn de anesthesiegassen sevoflurane en desflurane en het spierrelaxans succinylcholine (Myoplegine^R). Ook de oudere anesthesiegassen halothane, enflurane en isoflurane waren een trigger voor Maligne Hyperthermie maar ze worden evenwel in praktijk niet meer gebruikt in de westerse wereld. Lachgas staat niet bekend als uitlokkend.
Anesthesiemiddelen als benzodiazepines, morfinederivaten, propofol, spierverslappers kunnen veilig toegepast worden evenals alle producten voor een lokale of lokoregionale verdoving.

Klinische symptomen

De vroegtijdige tekens van Maligne Hyperthermie zijn zeer weinig specifiek aangezien zij slechts een uiting zijn van een overactief spiermetabolisme. Evenmin zijn alle tekens constant aanwezig zodat het vroegtijdig stellen van een klinische diagnose - een van de belangrijkste elementen in een succesvolle behandeling - zeker niet altijd evident is.
De meest waargenomen vroegtijdige tekens zijn snelle hartslag, hoge bloeddruk, verhoogd CO2 gehalte in de uitgeademde lucht (hypercapnie) en toenemende spierstijfheid. Later volgen een temperatuurstijging, belangrijke veralgemeende spiercontractuur, verzuring van het lichaam en uiteindelijk hartritmestoornissen, nierfalen, hersenschade en levensbedreigende bloedingen.

Behandeling

Essentieel in het gehele proces is het vroegtijdig stellen van de diagnose dit wil zeggen nog voor er zich ernstige verwikkelingen voordoen.
De eerste stap is de stopzetting van het toedienen van het uitlokkend agens. Dit betekent dat ofwel de anesthesie samen met de operatie vroegtijdig worden onderbroken indien dit nog kan. In de andere gevallen dient te worden overgeschakeld op een verdoving met veilige producten. In tweede instantie dient dantroleen te worden toegediend. Dit is een antidotum dat er voor zorgt dat er minder calcium in de spier kan worden vrijgesteld.

Wanneer een klinische diagnose van Maligne Hyperthermie wordt gesteld dan is het ook van essentieel belang dat de patiënt over dit probleem wordt ingelicht alsook over de ermee verbonden persoonlijke en familiale risico's. Verder onderzoek naar de omvang van het probleem binnen de betrokken familie is dus noodzakelijk.

Onderzoek

Het klinisch beeld van een ernstig verlopende MH-crisis is duidelijk en in deze gevallen bestaat er over de diagnose weinig twijfel. Wanneer men echter vroegtijdig een diagnose stelt dan is het veel minder eenvoudig om met zekerheid te weten of het hier inderdaad wel een Maligne Hyperthermie-episode betrof. Andere omstandigheden die in zekere mate tekens van Maligne Hyperthermie kunnen nabootsen zijn een onvoldoende diepe narcose, technische problemen met het beademingscircuit, toevallig samenlopen van koorts door een infectie met een operatieve ingreep, afwijkingen in de schildklierfunctie en andere endocriene functies.

Een tweede belangrijke reden die dwingt tot verder onderzoek is het erfelijke karakter van dit probleem. Zoals hoger gesteld hebben eerstegraadsverwanten ongeveer 1 kans op 2 om tijdens een volgende narcose ook een Maligne Hyperthermiecrisis door te maken.

Tal van testen ter bevestiging of ontkenning van Maligne Hyperthermie werden in de loop der jaren ontwikkeld doch slechts één type test doorstond de tand des tijds met name de in vitro spierbelastingstest met halothane en caffeine.

Het principe van deze test bestaat erin de reactie van dwarsgestreepte spier, afgenomen door middel van een spierbiopt ter hoogte van de dij, te bestuderen wanneer deze in een orgaanbad in contact gebracht wordt met de farmaca halothane en caffeine. Halothane is het meest krachtige anesthesiegas voor het uitlokken van MH; caffeine heeft in hoge doses (veel hoger dan men kan innemen door drinken van koffie) ook een effect op de calciumkanalen waarlangs calcium uit het sarcoplasmatisch reticulum wordt vrijgesteld. Analoge testen die optioneel kunnen worden uitgevoerd zijn de testen met ryanodine en 4 chloro-m-cresol.

Deze testen worden in Europa, en dus ook hier in België, uitgevoerd volgens een gestandardiseerd onderzoeksprotocol opgesteld door de Europese Groep voor Maligne Hyperthermie (www.EMHG.org) waarvan ook ons laboratorium deel uitmaakt.

Procedure in de praktijk

Verwijzing van iemand met vermoeden van een Maligne Hyperthermie-aanval (probandus) naar ons onderzoekslaboratorium met de nodige gegevens omtrent de aanval. Wanneer de aanval is voorgekomen bij een kind jonger dan 12 jaar dan wordt het onderzoek niet uitgevoerd bij dit kind (gezien de geringe spiermassa) maar bij beide ouders.
Gesprek met de betrokken persoon hieromtrent, en verzamelen van de relevante persoonlijke en familiale gegevens. Tijdens deze consultatie gebeuren nog geen verdere onderzoeken. Preoperatieve bloedafnames (bloedstollingtesten en spierenzymes) kunnen met de huisarts worden afgesproken.
Indien bepaalde klachten lijken te wijzen op een onderliggende of bijkomende spierziekte (spierpijnen, spierzwakte, verminderde spiermassa,…) dan zal voorafgaand aan verder onderzoek een consult bij een zenuw/spierspecialist worden vastgelegd.
Door ons laboratorium wordt na overleg met betrokkene een opname in het dagziekenhuis van het Universitair Ziekenhuis Antwerpen geregeld (Wilrijkstraat 10 2650 Edegem tel 03 821 30 11). De spierbiopsie met aansluitende in vitro test gebeurt steeds op woensdagen.
Men dient zich hier op de afgesproken maandag tegen 7u30 u aan te bieden en dit nuchter vanaf 24u.
De spierbiopsie wordt uitgevoerd omstreeks 8 – 10u u door een neurochirurg, dit bij voorkeur onder femoraal block (verdoving van een grote zenuw in de lies onder echografische controle) waarna de patiënt via de ontwaakkamer terug naar het dagziekenhuis gaat. Bij kinderen, of volwassenen die hier specifiek om verzoeken kan een aangepaste en veilige algemene anesthesietechniek worden toegepast.
De uitslag van de in vitro test wordt omstreeks 15 - 16 u met de patiënt besproken waarna hij of zij het ziekenhuis, steeds met begeleiding, kan verlaten. Eventueel noodzakelijk verder familiaal onderzoek wordt eveneens besproken.
Na aansluitend microscopisch onderzoek van de spier wordt een verslag alsook een geplastificeerde verwittigingskaart aan patiënt, verwijzer en huisarts bezorgd.
De hechtingen, geplaatst na de spierbiopsie worden door de huisarts verwijderd. De nodige instructies hiertoe worden door de uitvoerende neurochirurg met de patiënt meegegeven.
Gezien deze spierbiopsie een invasief onderzoek is in een veel gebruikte spier kan dit een paar dagen tot een week functionele hinder veroorzaken. Er moet gerekend worden op werkverlet van 1 week. De enige tot op heden voorgekomen verwikkeling is een nabloeding in de spier (in 1% der gevallen) hetgeen aanleiding geeft tot functionele hinder en pijn gedurende 3 - 4 weken.
Tijdens de spierbiopsie wordt mits toestemming, ter gelegenheid van het plaatsen van een IV-lijn in de arm ook 10 ml bloed uitgevoerd teneinde genetisch onderzoek (cfr verder) uit te voeren.

Als algemeen advies voor personen met voorbeschiktheid voor MH die een operatie moeten ondergaan geldt dat het zinvol is om één week voor de geplande ingreep contact op te nemen met de Dienst Anesthesie van het desbetreffend hospitaal. Op deze manier is men zeker dat de informatie aan de verantwoordelijke anesthesist zal worden doorgegeven en krijgt deze voldoende tijd om de noodzakelijke voorbereidingen te treffen.

Genetisch onderzoek

Over de laatste jaren is gebleken dat de erfelijke afwijking die voorbeschikt voor MH in de meerderheid van de families gelegen is op chromosoom 19 van het menselijk genoom.

Op deze plaats bevindt zich de genetische informatie die codeert voor het calciumkanaal in de wand van het sarcoplasmatisch reticulum (ook genoemd het ryanodinegen). Afwijkingen in dit gen leiden tot een abnormale functie in dit calciumkanaal en liggen aan de basis van de voorbeschiktheid voor Maligne Hyperthermie.

In sommige families kan men met behulp van genetisch onderzoek specifieke mutaties - veranderingen in de sequentie van het genetisch materiaal - vaststellen. Dit heeft geleid tot de idee dat elke familie met voorbeschiktheid voor MH op deze manier, en niet door een spierbiopsie, zou kunnen onderzocht worden.

Inmiddels is jammer genoeg gebleken dat:

ook mutaties in andere chromosomen (oa chromosoom 1) aanleiding kunnen geven tot voorbeschiktheid voor Maligne Hyperthermie;
er momenteel meer dan 400 verschillende mutaties werden gevonden in het ryanodinegen, die elk op een beurt kunnen voorbeschikken tot MH. Sommige zijn weliswaar wat frequenter dan andere doch geen enkele aparte mutatie is verantwoordelijk voor de meerderheid van deze ziekte.

Het resultaat van deze beide elementen is dat dit genetisch onderzoek momenteel enkel kan worden voorgesteld in een familie waar reeds informatie bestaat op basis van in vitro testen met halothane en caffeine.

Het is dus, ondanks veel onderzoek over de voorbijgaande jaren, slechts zelden mogelijk om een klinisch vermoeden van MH te bevestigen of te ontkennen door middel van moleculair genetisch onderzoek alleen.

L Heytens, MD, PhD

Gastprofessor UAntwerpen

Verantwoordelijke Laboratorium voor Maligne Hyperthermie

Universiteit Antwerpen

Gebouw T Lokaal 5.62

Campus Drie Eiken

Universiteitsplein 1

2610 Wilrijk

luc.heytens@uantwerpen.be

luc.heytens@gza.b