Onderzoek Senada Koljenovic

Abstract

Cholangiocarcinoom (CCA), een agressieve kanker van de epitheelcellen van de galwegen, wordt vaak laat gediagnosticeerd, wat leidt tot beperkte behandelingsopties en uiteindelijk tot een slechte prognose (5-jaarsoverlevingspercentage van 7-20%). Patiënten met laat stadium, niet-operabele ziekte ondergaan doorgaans FGFR2-fusietesten in weefselstalen. Diagnostische weefselstalen zijn echter niet representatief voor de ziekte door tumorheterogeniteit en kunnen moeilijk of riskant zijn om te verkrijgen. Vloeibare biopsieën zijn daarom een veelbelovend, minimaal invasief alternatief. Bestaande moleculaire technieken voor het detecteren van genfusies, zoals FISH, RT-qPCR en gerichte RNA-sequencing, vertonen effectiviteit, maar hebben beperkingen op het gebied van snelheid, kosten, multiplexing (gelijktijdige detectie van verschillende markers in hetzelfde staal), complexiteit en toepasbaarheid op vloeibare biopsieën. Daarom stellen we een nieuwe enzymvrije methode voor waarbij gebruik wordt gemaakt van een singlet zuurstof-gebaseerd foto-elektrochemisch (1O2-PEC) platform voor de fusiepartner-agnostische detectie van FGFR2-fusies bij CCA-patiënten. Dit platform biedt hoge gevoeligheid, snelheid, gebruiksgemak, mogelijkheid voor multiplexing en is kosteneffectief. We zullen hierbij zeer specifieke probes ontwikkelen, hun performantie evalueren en de minimale staalvoorbereiding bepalen voor weefsel- en vloeibare biopsieën als eerste stap richting de routine klinische praktijk.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Koljenovic Senada
• Co-promotor: De Wael Karolien
• Co-promotor: Vandamme Timon
• Mandaathouder: Arnouts Jorine

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Chirurgie is de hoeksteen van de behandeling voor plaveiselcelcarcinoom van de mondholte (OCSCC). Cruciaal hierbij zijn adequate resectiemarges, wat betekent dat er minimaal 5 mm afstand moet zijn tussen de tumor en het oppervlak van het resectiemonster. Deze marges zijn essentieel voor lokale ziektecontrole en een goede prognose. Als de tumor niet voldoende wordt verwijderd, zijn aanvullende (chemo)bestraling of een heroperatie nodig. Helaas verminderen deze aanvullende behandelingen de vooruitzichten van de patiënt aanzienlijk, en hebben bestraling en chemotherapie ook een negatieve invloed op de kwaliteit van leven. Momenteel is slechts 15% van de chirurgische resultaten bij OCSCC adequaat. Het is duidelijk dat visuele inspectie en palpatie, gecombineerd met pre-operatieve beeldvorming (zoals CT en MRI), niet voldoende zijn om adequate resecties te garanderen. Om dit probleem aan te pakken, nemen chirurgen vaak weefselmonsters van het wondbed voor een intra-operatieve pathologische beoordeling van de resectiemarge. Deze zogenaamde vriescoupeprocedure heeft echter veel beperkingen: slechts een klein deel van de resectiemarge kan worden geïnspecteerd, de monsters kunnen niet representatief zijn, en er is geen meting van de margebreedte, waardoor nauwe marges niet worden gedetecteerd. Bovendien is niet bewezen dat deze methode de uitkomsten verbetert. Intra-operatieve beoordeling van resectiemarges (IOARM) van OCSCC-resectiemonsters heeft zich reeds bewezen als een veelbelovende aanpak. Deze aanpak heeft geleid tot een onmiddellijke toename van het aantal adequate resecties van 15% tot meer dan 50%. Het is echter onrealistisch om te verwachten dat deze arbeidsintensieve beoordeling, die een gespecialiseerd team vereist, op grote schaal als standaardzorg kan worden ingevoerd. Er is dus behoefte aan een objectieve, eenvoudig te gebruiken techniek voor het nauwkeurig beoordelen van alle resectiemarges tijdens de operatie. Wij stellen voor om een dergelijke techniek te ontwikkelen op basis van Raman-spectroscopie. Raman-spectroscopie is een niet-destructieve optische techniek die gedetailleerde informatie biedt over de biochemische samenstelling van weefsel, zonder het gebruik van labels, kleurstoffen of reagentia. Omdat kwaadaardige transformaties gepaard gaan met veranderingen in de biochemische samenstelling van weefsels, kan Raman-spectroscopie worden gebruikt om normaal weefsel van tumorweefsel te onderscheiden. Recent hebben we aangetoond dat het watergehalte in weefsels een krachtige biomarker is voor het onderscheiden van OCSCC en niet-aangetaste orale structuren. We hebben ontdekt dat de waterconcentratie in OCSCC consistent hoger is dan in het omliggende weefsel. Deze bevinding opent nieuwe mogelijkheden voor de objectieve en tijdsefficiënte intra-operatieve beoordeling van resectiemarges.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Koljenovic Senada
• Co-promotor: Peeters Marc
• Co-promotor: Smits Evelien
• Co-promotor: Vanderveken Olivier

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

De complexiteit van levensbedreigende ziekten op intensieve zorgen vraagt in wezen om een 'gepersonaliseerde' aanpak. Orgaanfalen en sepsis zijn belangrijke schadelijke factoren bij levensbedreigende ziekten, en worden fundamenteel aangedreven door een zelfversterkend samenspel van celdood en ontsteking. Dit proces ligt aan de basis van dynamische ziektefluctuaties en heterogeniteit op de intensieve zorgen, wat de inconsistente resultaten gedeeltelijk kan verklaren. Patiënten met een vergelijkbare klinische presentatie hebben doorgaans verschillende cellulaire en moleculaire reacties ten gevolge van individuele verschillen en onderliggende comorbiditeiten. Om deze vorm van heterogeniteit aan te pakken zijn innovatieve biomerkers met een goede voorspellende waarde nodig om subtypes van klinisch vergelijkbare patiënten te kunnen onderscheiden. Er is een al maar langer wordende lijst van circulerende schadelijke biomoleculen die gerelateerd zijn aan bepaalde vormen van gereguleerde niet-apopoptische celdood (meerbepaald ferroptotische en pyroptotische celdood), die als geneesmiddelendoelwit kunnen dienen en die het mogelijk maken om intensieve zorg patiënten te stratificeren. We hebben reeds ontdekt dat wanneer ferroptose of pyroptose als therapeutisch doelwit gebruikt worden, er een verhoogde overleving is in experimentele modellen van multi orgaanfalen of septische shock. Om de opvolging van klinische interventiestudies mogelijk te maken, zijn realtime diagnostica voor deze schadelijke celdoodprocessen nodig. Dynamische monitoring van een panel van cytokines bij intensieve zorg patiënten toonde een prognostische waarde voor 30-daagse overleving, septische shock en orgaanschade. Om deze 'proof-of-concept data' naar een hoger niveau te tillen, willen we een translationele studie uitvoeren bij intensieve zorg patiënten door gebruik te maken van real-time immunodiagnostiek om ferroptose en pyroptose op te sporen; dit moet een snelle stratificatie mogelijk maken voor gerichte therapieën en zo orgaan/systemische dysfunctie en mortaliteit voorkomen. Om algemeen weefselletsel als gevolg van overmatige celdood op te sporen, hebben we ook een procedure geoptimaliseerd om plasma celvrij DNA (cfDNA) te episequeneren met behulp van real-time Oxford Nanopore- Technologie. Als potentieel toekomstig aanvullende tool willen we de diagnostische kracht van nanoporeepisequenering bepalen om weefselspecifieke celdood te detecteren. Om de klinische en moleculaire vingerafdruk aanwezig in biofluids van de patiënt te verwerken, gebruiken we bovendien big data mining in deze fenotypisch goed gekarakteriseerde patiënten. Precisie-interventie gebaseerd op innovatieve real-time moleculaire diagnostiek en de daarbij horende stratificatie kan de diagnostiek op de intensieve zorgen de 21ste eeuw binnen loodsen en aangeven welke patiënten het meeste baat zullen hebben bij een bepaalde behandeling.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Vanden Berghe Tom
• Co-promotor: Jorens Philippe
• Co-promotor: Koljenovic Senada

Onderzoeksgroep(en)

• Celdood signalisatie (CDS)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Kanker is wereldwijd een belangrijke doodsoorzaak met bijna 10 miljoen sterfgevallen in 2020. SOCan zal bijdragen aan de (vroege) diagnose en opvolging van kanker via een nieuw disruptief detectieplatform, namelijk singlet zuurstof gebaseerde foto-elektrochemische detectie van kankerbiomerkers. Deze biomerkers worden steeds vaker ontdekt en gevalideerd, maar de detectie vereist snelle, nauwkeurige en gevoelige apparaten. Om dit te bereiken wordt het gecombineerde gebruik van elektrochemische detectie met een door licht getriggerde sensortechnologie voor de detectie van DNA- en RNA-kankerbiomerkers in zowel weefsel- als vloeibare biopsiestalen voorgesteld. SOCan past binnen de EU-missie rond kankerbestrijding en zal leiden tot een betaalbare en gevoelige diagnose van kanker, waardoor de tijd tot het resultaat wordt ingekort, wat een snelle en specifieke behandeling mogelijk maakt, en levens kan redden.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Peeters Marc
• Co-promotor: Koljenovic Senada

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Geïnspireerd door de missie van de EU commissie zet dit project zich in om een grote maatschappelijke uitdaging aan te gaan, namelijk kankerbestrijding. De EU heeft een opvallend doel gesteld voor 2030: meer dan 3 miljoen levens gered, langer en beter leven, een beter begrip van kanker verkrijgen, voorkomen wat te voorkomen is, diagnose en behandeling optimaliseren, de kwaliteit van leven van alle kanker patiënten ondersteunen, en zorgen voor een toegang tot het bovenstaande in heel Europa. Dit project draagt bij tot een (vroege) diagnose en opvolging van de ziekte. Er worden steeds meer biomarkers ontdekt en gevalideerd voor kanker en de nauwkeurige bepaling ervan staat hoog op de prioriteitenlijst, waardoor analytische apparaten nodig zijn die een snelle en accurate analyse met hoge gevoeligheid mogelijk maken. Elektrochemische biochips zijn een handig instrument voor diagnostische systemen vanwege hun inherente hoge gevoeligheid en kosten- en tijdsefficientië. We stellen het gecombineerd gebruik van elektrochemische detectie voor met een door licht geactiveerde technologie voor de specifieke en selectieve foto-elektrochemische detectie van lage concentraties van kankerbiomarkers (e.g. KRASmutaties), waardoor ook een panel van kankerbiomarkers kan worden opgespoord. Detectie en kwantificatie van de biomarkers zullen worden uitgevoerd in weefsel- en vloeibare biopsieën, om de vertaalslag van labo-omgeving naar een apparaat voor dokters en zelfs patiënten te garanderen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Wael Karolien
• Co-promotor: Koljenovic Senada
• Co-promotor: Peeters Marc
• Co-promotor: Van Camp Guy

Onderzoeksgroep(en)

• Antwerp engineering, PhotoElectroChemistry & Sensing (A-PECS)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Melanocytaire huidletsels kunnen zowel goedaardig als kwaadaardig zijn. Niettegenstaand het pathologisch onderzoek frequent een definitieve diagnose oplevert, is de morfologie bij sommige letsels te dubbelzinnig, waardoor het maligne potentieel niet altijd duidelijk kan worden vastgesteld. De onzekerheid van de diagnose heeft belangrijke gevolgen voor de patiënten en de gemeenschap. Wanneer bij patiënten ten onrechte een melanoom wordt vastgesteld in plaats van een goedaardig letsel, worden zij onderworpen aan onnodige klinische onderzoeken en psychosociale druk. Anderzijds worden patiënten met een foutieve diagnose van een goedaardig letsel in plaats van een melanoom onvoldoende behandeld, wat leidt tot een hoog risico op het ontwikkelen van dodelijke metastasen. In dit project willen we een assay technisch verifiëren en klinisch valideren voor het voorspellen van het maligne potentieel van melanocytaire huidletsel waarbij de proof-of-concept reeds werd aangetoond. Dit assay is gebaseerd op de genoomwijde analyse van het aantal gen kopieën (CNV). In een eerste fase zullen we het proof-of-concept assay verder op punt stellen en standariseren aan de hand van een trainingstest van 106 gevallen, verrijkt met dubbelzinnige gevallen. De diagnostische nauwkeurigheid en de ideale cut-off zullen bepaald worden en de prestatiekenmerken van het assay zullen geverifieerd worden in een onafhankelijke testset. Het resulterende assay, hierna genoemd AMELA assay (assay voor de Ambigue MELanocytaire huidletsels Analyse), zal gevalideerd worden in de tweede fase. In een tweede fase zal er een prospectieve, observationele multicentrische studie worden uitgevoerd. Stalen van 552 patiënten met een ambigue letsel zullen worden geïncludeerd. De klinische bruikbaarheid (nauwkeurigheid, sensitiviteit en specificiteit) van het assay zal bepaald worden op basis van follow-up data (2 jaar). De robuustheid en de potentiële financiële impact op de samenleving zal ook worden geëvalueerd.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Koljenovic Senada
• Co-promotor: Kruse Vibeke

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Geïnspireerd door de missie van de EU commissie zet dit project zich in om een grote maatschappelijke uitdaging aan te gaan, namelijk kankerbestrijding. De EU heeft een opvallend doel gesteld voor 2030: meer dan 3 miljoen levens gered, langer en beter leven, een beter begrip van kanker verkrijgen, voorkomen wat te voorkomen is, diagnose en behandeling optimaliseren, de kwaliteit van leven van alle kanker patiënten ondersteunen, en zorgen voor een toegang tot het bovenstaande in heel Europa. Dit project draagt bij tot een (vroege) diagnose en opvolging van de ziekte. Er worden steeds meer biomerkers ontdekt en gevalideerd voor kanker en de nauwkeurige bepaling ervan staat hoog op de prioriteitenlijst, waardoor analytische apparaten nodig zijn die een snelle en accurate analyse met hoge gevoeligheid mogelijk maken. Elektrochemische biochips zijn een handig instrument voor diagnostische systemen vanwege hun inherente hoge gevoeligheid en kosten- en tijdsefficientië. We stellen het gecombineerd gebruik van elektrochemische detectie voor met een door licht geactiveerde technologie voor de specifieke en selectieve foto-elektrochemische detectie van lage concentraties van kankerbiomerkers (e.g. KRAS mutaties). In dit project staat de ontwikkeling van een multiplex detectie van een panel van kankerbiomerkers centraal. Detectie en kwantificatie van de biomerkers zullen worden uitgevoerd in vloeibare biopsieën, om de vertaalslag van labo-omgeving naar een apparaat voor dokters en zelfs patiënten te garanderen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Wael Karolien
• Co-promotor: Koljenovic Senada
• Co-promotor: Peeters Marc
• Co-promotor: Van Camp Guy

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject